乐伐替尼 (Lenvatinib)详细说明书

乐伐替尼(仑伐替尼)说明书，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：乐伐替尼

商品名称：仑伐替尼

【英文药名】 LENVIMA(lenvatinib hard capsules)

【中文药名】 乐伐替尼硬胶囊

【规格】 胶囊：4mg，10mg。

【生产厂家】 卫材公司

全部名称：乐伐替尼,仑伐替尼,Lenvatinib,Lenvaxen,Lenvima,Lenvanix,Lenvanib

1.乐伐替尼适应症

肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者。

分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

2.乐伐替尼用法用量

甲状腺癌(DTC)推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。

肾细胞癌(RCC)推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。

肝癌(HCC)推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天;体重<60kg，8mg/天，口服，每日一次。

乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。

3.乐伐替尼不良反应

乐伐替尼最常见的不良反应(发生率大于或等于30%)是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。

警告和注意事项如下：

高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要最佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。

心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。

动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。

肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。

蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。

腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。

肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。

胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。

QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。

低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：暂停服用，直到完全解决。

出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。

促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。

胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。

4.仑伐替尼临床数据

乐伐替尼甲状腺癌数据

乐伐替尼组中位无进展生存期mPFS为18.3个月VS安慰剂组3.6个月;

乐伐替尼组客观缓解率64.8%VS安慰剂组1.5%。

乐伐替尼肾癌数据

乐伐替尼+依维莫司联合用药组中位无进展生存期mPFS为14.6个月VS依维莫司单药组5.5个月;

乐伐替尼+依维莫司联合用药组总生存期OS为25.5个月VS依维莫司单药组15.4个月;

乐伐替尼+依维莫司联合用药组客观应答率为37%VS依维莫司单药组6%。

乐伐替尼肝癌数据

芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日在美国肿瘤学会(ASCO)年会，首次公布了乐伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验(REFLECT)的结果。

该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者(≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1)，随机分入乐伐替尼组(478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd;体重<60 kg：8 mg qd)或索拉非尼组(476 例，400 mg bid)。

在 OS 方面，乐伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线乐伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。作为 uHCC 的一线治疗方案，乐伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，乐伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍(7.4 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001)，ORR 接近索拉非尼的三倍(24.1% vs. 9.2%，p< 0.00001)，中位 TTP (中位疾病进展时间)是索拉非尼的两倍多(8.9 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001)。

安全性方面，二组发生治疗相关副反应(TEAEs)的患者数目相似，多数乐伐替尼 TEAEs 是高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲减退(34%)、体重下降(31%)和疲劳(30%)，同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。 乐伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。

乐伐替尼肝癌中国亚组数据

REFELECT 研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效 III 期临床试验，共纳入 954 名既往未治疗的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中国(大陆、台湾省、香港特区)患者，旨在评价一线应用仑伐替尼(中国将lenvatinib翻译为仑伐替尼，同上文的乐伐替尼)与当前标准治疗索拉非尼的疗效与安全性。

中国患者亚组分析显示，相比索拉非尼组 10.2 个月的中位 OS，仑伐替尼组显著延长患者的中位 OS 至 15.0 个月，同时使死亡风险显著降低 27%(HR 0.73)。

次要终点方面，相比索拉非尼组，仑伐替尼组患者的中位无进展生存期(PFS，9.2 vs 3.6 个月，HR 0.55)与中位疾病进展时间(TTP，11.0 vs 3.7 个月，HR 0.53)均得到显著延长，较全球数据更具优势;客观缓解率(ORR)也获得具有临床意义的显著改善(21.5% vs 8.3%，OR 3.17)。

安全性方面，仑伐替尼组与索拉非尼组均与此前的报道结果一致，应用仑伐替尼安全可控，患者耐受性与依从性均较好。

作用机理

Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，抑制血管内皮生长因子的激酶活性(VEGF)的受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)。7080是个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 Lenvatinib也抑制已牵涉于致病的血管生成，肿瘤生长，并且癌症进展，除了其正常的细胞功能的其它的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3和4;在血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)，KIT，和RET。 lenvatinib和组合依维莫司表现为证明在人肾细胞癌比单独每种药物更大的小鼠异种移植模型中的体外和肿瘤体积减少人类内皮细胞增殖，管腔形成，和VEGF信号增加抗血管生成和抗肿瘤活性。

适应症和用法

综合FDA的批准适应症以及各大实验数据的报告，我们可以大致得出乐伐替尼的适应症为以下三种：

1、分化型甲状腺癌(DTC)：患者的局部复发或转移性，进取，放射性碘难治性DTC单剂。(2015年上市在美国、欧盟及日本上市用于治疗分化型甲状腺癌)

2、肾细胞癌(RCC)：与依维莫司联合，对于晚期RCC下面有一个事先的抗血管生成治疗。(2016年5月，乐伐替尼在美国被FDA批准与依维莫司联合用药，治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。)

3、肝癌(HCC)：日本卫材在2017年美国ASCO年会上公布的数据显示，客观有效率远高于现在主流的索拉菲尼(多吉美)

剂量和给药方法

(1) 推荐剂量：24 mg口服，每天一次(2.1).

(2) 在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次(2.1).

(3)肝癌(HCC)：根据临床实验的数据结果，乐伐替尼治疗肝癌的剂量是与患者体重相关的。

患者体重>60Kg，12mg，口服，每日一次;

患者体重<60Kg，8mg，口服，每日一次。

乐伐替尼存在哪些副作用?

强调一点：这些副作用是不会影响药物的效用的。如果遇到太过强烈的副作用，请根据医生的建议进行相应的剂量调整以及副作用的处理。

下面是常见的可能发生的副作用(一般发生概率在30%左右，不是每一个人都会发生所有的副作用)：高血压、腹泻、易疲劳、食欲减退、肌肉疼痛、体重下降、恶心/呕吐、口腔炎、头疼、蛋白尿、手足综合症反应、腹痛、喉咙嘶哑、咳嗽、口干，味觉改变。

注意：由于很多副作用发生概率较低，所以并没有写出来，但是斌不代表一定不会发生;所以，需要我们保持对患者身体状态的关注，一旦患者出现不正常的严重症状，一定要及时联系医生。

紧急情况该如何处理?

一旦出以下现紧急情况，一定要在第一时间联系主治医生，并第一时间前往急诊室。

①持续高烧超过38℃(≥38℃);

②心脏问题如呼吸短促等;

③可能由血栓引起的症状：胸痛，手臂/背部/颈部感到疼痛，身体突然感到麻木，说胡话，突然感到强烈的头疼，突然失明或者是看不清楚;

④严重的腹痛;

⑤严重的头痛、癫痫、虚弱、困惑、失明或视力变化。这可能是一种罕见的综合征，称为可逆转的后脑白质病变。

服用乐伐替尼过程中的一些小提示：

① 高血压是乐伐替尼常见副作用之一，在准备使用乐伐替尼时，一定要做好血压监测;

② 每天保持充足的饮水量，每天至少1.5L(至少8杯);

③ 如果感觉道恶心想吐，实在控制不了，可以找医生开允许的止吐药，或者少食多餐;

④ 保持饮食营养均衡;

⑤ 杜绝酒精饮料。