伊沙佐米/恩莱瑞(IXAZOMIB)在多发性骨髓瘤中的临床研究数据

随着新药的研发和广泛应用，多发性骨髓瘤（MM）的总体预后有了明显改善。伊沙佐米是首个口服PI，已在全球60多个国家获批用于既往接受过一种治疗方案的MM。在全球III期临床研究TOURMALINE-MM1及中国延展性研究（TOURMALINE-MM1 CCS）中，对于复发/难治的多发性骨髓瘤（RRMM），伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRd）方案显示出很好的有效性和安全性。

　　在新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）相关研究中，一项I/II期研究NCT01217957显示IRd方案在NDMM患者身上显示出了良好的疗效和可耐受的毒性，总体ORR为92%，≥VGPR 58%，中位PFS 37.2个月。但是真实世界临床实践和RCT研究仍有一定的差异。美国注册研究显示，53%~75%的RRMM患者因各种原因无法纳入RCT研究，需要更多的真实世界数据来显示多发性骨髓瘤治疗药物的有效性和安全性。考虑到伊沙佐米方案在国内仍缺乏大样本、多中心的真实世界数据，一项真实世界研究，分别探索在中国NDMM和RRMM患者中使用伊沙佐米治疗方案的真实世界数据。

　　这是一项全国多中心回顾性、观察性、真实世界研究。研究目的是为了分析中国多中心队列中接受基于伊沙佐米联合治疗方案的患者结局。共纳入了国内14家医学中心的两百余例患者，在2018.7-2020.4期间接受了至少1个周期的基于伊沙佐米的治疗。在ASH大会中报道了中国多中心真实世界RRMM数据。纳入分析的复发难治患者共149例。对比MM1研究，真实世界的患者中超过2/3的患者不符合MM1的入排标准，其ISS分期更高、ECOG PS评分更高、严重贫血更常见、既往治疗线数更高，同时也包括硼替佐米或来那度胺难治的患者。

　　研究结果显示，在所有患者中ORR为53.7%，中位PFS为8.2个月。在FISH高风险患者中ORR为52.6%，中位PFS为6.8个月。因为纳入了更多的高危难治患者，ORR和PFS对比MM1研究较低，但与中国延展研究MM1-CCS数据相近。亚组分析显示，对于符合MM1入组标准的患者，反应率与MM1研究相近，ORR为76.7%，≥VGPR率为48.8%。对于硼替佐米难治的患者使用I-based方案依然有效，ORR为44.4%，中位PFS 6.7个月。对于来那度胺难治的患者使用I-based方案效果相对较差，ORR为30.6%，中位PFS 5.9个月。安全性和耐受性与MM1研究相近。主要血液学AE主要为血小板减少和贫血（3/4级发生率10.1%和5.3%）。非血液学AE中，肺炎发生率较高（6%），3/4级腹泻发生率为3.4%，3/4级PN发生率明显低于其他PI类药物。

　　2021年8月发表于《中华血液学杂志》的文章单独分析了研究中76例使用至少1个周期IRd方案的RRMM患者。患者的中位年龄为65岁，45.2％为ISS Ⅲ期患者，在进行细胞遗传学检查的47例患者中12例(25.5％)为高危。14.9％患者曾接受>三线治疗。患者基线数据显示，56例（75.7%）不符合MM1 CCS研究入排标准。不符合标准的主要原因为：①既往治疗线数>三线；②PI类药物或来那度胺难治；③ECOG评分>2分；④肾功能不全（定义为肌酐清除率<30ml/min）；⑤合并不稳定的心血管疾病；⑥合并其他恶性肿瘤；⑦合并淀粉样变性；⑧中性粒细胞<1.0×109/L或PLT<75×109/L；⑨中枢神经系统受累。

　　中位随访9.2个月，所有患者ORR为54.1%。符合MM1 CCS入排标准的患者ORR达到77.8%，≥VGPR率达到50%。对于不符合MM1 CCS的高危难治患者，ORR依然可以达到46.4%，中位PFS达到7.5个月，中位OS达到20.0个月。达到最佳疗效的中位时间为1.0(0.7~17.5)个月。对于硼替佐米难治、来那度胺难治及两药均难治患者，IRd方案依然有效，ORR分别为52.0%、57.1%和 33.3%。两药都难治的患者使用IRd方案中位PFS可达到4.8个月。

　　安全性方面，AE发生率为98.6%（73/74），3/4级AE发生率为36.5%（27/74）。9例患者因3/4级AE停药，原因包括腹泻(3例)、心力衰竭(2例，均合并心脏淀粉样变性)、血液学毒性(1例)、周围感觉神经病变(1例)、肺部感染(1例)、严重恶心呕吐(1例)。符合MM1 CCS试验组和不符合MM1 CCS试验组的AE发生率、3/4级AE发生率、因AE停药率均无统计学差异。未出现治疗过程中死亡病例。