佐妥希单抗针对什么靶点

佐妥希单抗（Zolbetuximab）是一种高度特异性的 靶向治疗药物，其作用靶点为 Claudin 18.2（CLDN18.2）。以下是关于该靶点的详细解析：

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1. 靶点：Claudin 18.2（CLDN18.2）

• 基本特性：

  • Claudin 18.2 是 紧密连接蛋白家族（Claudin） 的成员，正常生理状态下仅在 胃黏膜分化上皮细胞 中有限表达。

  • 在 胃癌、胃食管交界处腺癌（GEJ） 等恶性肿瘤中，CLDN18.2 因细胞极性丧失而 过度暴露于细胞表面（约30%-40%的胃癌患者呈中高表达）。

• 靶向意义：

  • CLDN18.2 的肿瘤特异性表达使其成为理想的治疗靶点，可减少对正常组织的损伤。

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2. 佐妥希单抗的作用机制

通过靶向CLDN18.2，发挥以下抗肿瘤效应：

• 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）：

  • 药物与CLDN18.2结合后，招募免疫细胞（如NK细胞）杀伤肿瘤细胞。

• 补体依赖性细胞毒性（CDC）：

  • 激活补体系统，直接溶解肿瘤细胞。

• 抑制信号通路：

  • 阻断CLDN18.2介导的促生存信号（如PI3K/AKT通路）。

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3. 为何选择CLDN18.2？

• 高度选择性：

  • 在正常组织中仅胃黏膜少量表达，全身毒性较低。

• 广谱潜力：

  • 除胃癌外，在 胰腺癌（50%）、卵巢癌（30%） 等实体瘤中也有表达，未来可能扩展适应症。

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4. 临床检测要求

• 必须通过免疫组化（IHC） 检测肿瘤组织中的CLDN18.2表达水平（中/高表达阳性才适用）。

• 检测方法：

  • 常用抗体：克隆号43-14A（临床试验标准）。

  • 判定阈值：各试验不同，通常≥75%肿瘤细胞膜中度染色为阳性。

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5. 与其他靶点的区别

• HER2阴性互补：

  • 佐妥希单抗针对 HER2阴性但CLDN18.2阳性 的胃癌患者，填补了治疗空白。

• 不同于PD-1/PD-L1：

  • 不依赖免疫检查点，适用于免疫治疗无效的患者。

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总结

佐妥希单抗通过精准靶向 CLDN18.2，为特定胃癌患者提供新的治疗选择。其疗效已在III期临床试验（SPOTLIGHT/GLOW）中验证，未来可能惠及更多CLDN18.2高表达的癌症类型。