阿达格拉西布是第几代靶向药

阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati）属于新一代（第二代）KRAS靶向抑制剂，具体分类依据如下：

1. 代际划分标准

• 第一代KRAS抑制剂：
  指最早获批的KRAS G12C突变靶向药，如索托拉西布（Sotorasib，AMG 510）。特点是初步验证了直接靶向KRAS G12C的可行性，但存在耐药性较快、中枢神经系统（CNS）渗透性有限等问题。

• 第二代KRAS抑制剂：
  以阿达格拉西布为代表，优化了药物设计，具有以下改进：

  • 更强的靶点不可逆结合力：延长抑制作用时间。

  • 更优的药代动力学：半衰期更长（~24小时），可实现每日两次（BID）给药，维持稳定的血药浓度。

  • 更好的脑渗透性：对脑转移病灶显示一定活性（临床试验中颅内ORR达33%）。

  • 针对耐药突变探索：部分临床前研究显示对某些耐药突变可能有效（如Y96D）。

2. 与第一代索托拉西布的关键区别

3. 未来发展方向

• 第三代KRAS抑制剂：
  目前处于研发阶段，旨在解决广谱KRAS突变（如G12D/V）、克服耐药性（如复合突变），或实现泛KRAS抑制（如RMC-6236）。

• 阿达格拉西布的升级：
  其优化版本或联合策略（如与免疫治疗、SHP2抑制剂联用）可能进一步划归为“2.5代”。

总结

阿达格拉西布是第二代KRAS G12C抑制剂，相比第一代药物在药效持久性、脑转移控制和联合治疗潜力上有所突破，但仍需进一步研究以克服耐药性。靶向KRAS的其他突变（如G12D）的药物研发将是下一代重点。