厄达替尼对于FGFR突变的晚期实体肿瘤有惊人效果

FGFR和FGFs可通过激活FGF/FGFR通路，影响细胞的发育、分化、生存、迁移、肿瘤发生及血管新生。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的表达异常会引起FGFR通路的过度活化，进而诱发肿瘤。

　　成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）与其配基（RAS-RAF-MEK-MAPK,PI3K-AKT-mTOR,JAK-STAT及PLCγ）的活化。RAS-RAF-MEK-MAPK信号通路在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。我们前期研究发现，PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。JAK-STAT信号通路在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。

　　厄达替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伴FGFR2和FGFR3基因突变的中晚期泌尿系肿瘤。临床上以FGFR2融合突变和激活突变为主。

　　我们前期研究发现，厄达替尼对14种FGFR1-3基因突变及融合基因表达具有长期疗效，但具体机制不明。

　　RAGNAR最新研究结果

　　研究详细介绍：

　　RAGNAR是一项多中心、单臂II期临床试验，对217名携带FGFR突变的晚期实体瘤病人进行了每日一次的泛FGFR抑制剂厄达替尼的治疗，持续21天，直到病情发展、不能耐受或其他原因为止。

　　方案：

　　成人（18岁以上）及15~17岁（15~17岁）：厄达替尼初始剂量为每天8 mg，空腹或饭后服用，在第1疗程14天血磷含量小于5.5毫克/分升时，将剂量提高到每天9 mg。

　　12-14岁的青少年：厄达替尼开始时，每天1次5 mg，空腹或饭后服用，在第1个治疗周期的第十四天，如果血液磷含量小于5.5毫克/分升，则将剂量提高到每天6 mg；如果第2个治疗周期的第七天血液中的磷含量小于5.5毫克/分升，则将剂量提高到每天8毫克。

　　患者基因突变具体情况：

　　FGFR基因改变类型：FGFR融合144例（66%），FGFR突变75例（35%）；

　　其中：FGFR1融合或突变10%，FGFR2融合或突变47%，FGFR3融合或突变44%，无FGFR4基因改变。

　　注：同一个患者可能具有一种以上的FGFR基因改变。

　　肿瘤病理类型数据：

　　31例为胆管癌、30例为高级别胶质瘤、18为胰腺癌、16为乳腺癌、15为头颈部鳞状细胞癌、14例为肺鳞癌、8例为原发灶、8例为大肠癌、8例为子宫内膜癌、8例、食管癌、8例、卵巢癌、低级别脑胶质瘤7例、宫颈癌6例、唾液腺癌5例、软组织肉瘤3例、前列腺癌2例、其它13例（其他类型包括十二指肠、甲状腺癌）。

　　效果数据：

　　截至2022年8月15日，中位随访时间17.9月，134例死亡，22例仍在继续服用厄达替尼，45例在随访中。

　　独立审查委员会评估数据：

　　73%的患者观察到肿瘤缩小，客观缓解率30%，疾病控制率74%，中位缓解持续时间6.9月，中位无进展生存期4.2月，中位总生存期10.2月。

　　在不同FGFR 1-3突变和融合的患者中都观察到抗肿瘤活性。

　　安全性评估：

　　3级及以上的ADR发生率最高，分别为12%、6%、5%。

　　由于副作用，停用药物的病人中，75%的病人停止服药，63%的病人减少，10%的病人永久停用药物，最常见的原因是手足综合症和口腔炎。31位（14%）病人出现中央型浆液性视网膜病变，8位为脉络膜，7位为色素上皮，6位为视网膜脱离，1位为3级，1位为1~2级。有65%的病人出现中央型浆液性视网膜病变。

　　有8名患者因多脏器功能不全综合症、发烧、COVID-19、败血症、肺动脉栓塞、呼吸衰竭、心搏停止以及硬膜下血肿等原因而死亡，而这些都与厄达替尼没有任何关系。

　　总结：

　　RAGNAR研究证实了厄达替尼在特定FGFR突变的肿瘤患者中的抗肿瘤效果。

　　该研究跨足了16种肿瘤类型，对无其他治疗选择的晚期患者产生了有意义的临床益处。

　　结论

　　1、厄达替尼的临床试验是在2019年完成的，虽然厄达替尼的药物已经上市很久了，但很多病人都在服用。在临床应用中，病人及家属需特别注意高磷症的不良反应。这与口炎、手足综合症等疾病的症状有一定的区别。其不良反应的处置原则为：严密监视，及早发现，及早治疗！

　　2、厄达替尼的起效时间中位数为1.4个月，对于达到完全缓解或部分缓解的患者，厄达替尼的起始和缓解之间的中位数间隔是1.4个月！（平均五到六个星期的时间）

　　3、RAGNAR试验为那些接受过有限治疗的晚期实体肿瘤的病人带来了明显的疗效，例如对胰腺癌的肿瘤种类，其客观反应率为56%。尽管目前尚无FGFR抑制剂跨BBB的研究报道，但已有研究发现，低级别脑胶质瘤的客观应答率为29%，高度脑胶质瘤为10%。

　　4、其它有关的临床实验也确认了厄达替尼对进展期或转移性泌尿系上皮细胞癌及胆管癌的有效性。

　　5、与其它TKIs类似，FGFR抑制剂存在耐药问题，其中，“关闭”突变及旁路信号活化是其产生耐药性的重要原因。已有研究表明：PI3K-mTOR信号通路参与了肺癌的去靶向抵抗。多个活化通路被认为是一种有效的抗肿瘤药物治疗手段。