阿卡替尼/阿可替尼用于血液病的疗效如何

阿卡替尼又名阿可替尼、阿卡拉布替尼，是BTK的二代选择性抑制剂，相比第１代BTK抑制剂，有更好的特异性，较少脱靶去抑制其他激酶如EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等。

　　阿卡替尼通过阻断异常蛋白质的作用来工作，这种异常蛋白质是癌细胞繁殖的信号，有助于阻止癌细胞的扩散。2023年3月22日，阿可替尼/阿卡替尼在中国获批上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。阿卡替尼可以用于套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤等疾病。那么，阿卡替尼用于这些病的疗效如何？

　　阿卡替尼用于慢淋白血病的疗效？

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤。肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，形态类似正常成熟的小淋巴细胞，蓄积于血液、骨髓及淋巴组织中，主要发生于老年人。

　　CLL患者虽发展缓慢，但临床预后会有明显差别。部分患者可向幼淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急淋等其他恶性淋巴增殖性疾病转化。那么，阿卡替尼用于慢性淋巴细胞白血病的疗效如何呢？

　　ELEVATE-RR（ACE-CL-006）是阿卡替尼与伊布替尼的一项头对头随机、多中心、开放性III期非劣效性临床试验，用于先前接受过CLL治疗且具有高风险特征（存在17p缺失和/或11q缺失）的患者。

　　该试验共入组533例患者（1：1），随机分为两组，分别接受阿卡替尼（100 mg，口服，每天两次）和伊布替尼（每天口服420 mg），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位随访40.9个月，达到非劣效性标准，两组的中位PFS（IRC评估）为38.4个月。两组均未达到中位OS，阿卡替尼组有63（23.5%）例死亡，伊布替尼组有73（27.5%）例死亡。阿卡替尼组IRC评估的总体缓解率（ORR）为81.0%，伊布替尼组为77.0%。研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的无事件生存率（EFS）以及研究者评估的总有效率在两组之间也相似。

　　阿卡替尼的中位治疗暴露时间为38.3个月，伊布替尼的中位治疗暴露时间为35.5个月。与伊布替尼组相比，阿卡替尼组任何级别的房颤或房扑的发生率都显著降低。该研究中，作为一种选择性更强的BTK抑制剂，阿卡替尼在经IRC评估PFS这个主要研究终点方面显示非劣于伊布替尼，并证明阿卡替尼与伊布替尼具有相似的疗效，但耐受性可能更好。

　　阿卡替尼用于套细胞淋巴瘤的疗效？

　　套细胞淋巴瘤是一种少见的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。套细胞淋巴瘤临床常见的表现为淋巴结肿大，会伴有一些全身症状，包括骨髓浸润及胃肠道的侵犯。套细胞淋巴瘤属于B细胞淋巴瘤，主要通过活检来进行确诊，常需要与其它小细胞B细胞淋巴瘤进行鉴别诊断。

　　确诊MCL的患者多为老年人，不耐受化疗的毒副作用，尽管MCL患者对于化疗等初始治疗敏感，但复发率高，这样BTK抑制剂，比如伊布替尼、阿卡替尼等药物就成为MCL二线及以后治疗的首选方案。

　　ACE-LY-004是一项多中心、单臂II期研究，在124例复发或难治性MCL成人患者中开展阿卡替尼治疗。通过38.1个月的长期随访结果显示，研究者评估的总缓解率（ORR）为81%，48%的患者达到完全缓解（CR）。阿卡替尼治疗后的中位无进展生存期（PFS）为22个月。在数据截止时，治疗组中位总生存期（OS）为59.2个月，总体用药安全性良好。此次，阿卡替尼的获批，为肿瘤患者提供了新的治疗方案，也给患者带来新的希望。

　　阿卡替尼用于大B细胞淋巴瘤的疗效？

　　大B细胞淋巴瘤也就是弥漫大B细胞淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤中的一种比较常见的类型。临床上将弥漫大B细胞淋巴瘤分为4期，治疗上对于Ⅰ期、Ⅱ期的患者是以放疗、化疗并用的治疗原则。而对于Ⅲ期、Ⅳ期的患者则是以化疗为主的综合治疗，化疗时要尽量采用含有阿霉素的方案。阿卡替尼用于大B细胞淋巴瘤的疗效如何？

　　阿卡替尼在未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤中进行一线治疗前窗口期的2期研究：阿卡替尼缓解的初步结果和相关因素。循环肿瘤DNA（ctDNA）是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)预后包括化疗期间早期变化的生物标志物。研究者采用在侵袭性B细胞淋巴瘤一线治疗前对ctDNA进行长达14天的反应适应研究，以确定BTKi应答肿瘤的分子学特征。

　　2019年8月至2021年7月，该研究共入组了34例患者，中位年龄为64岁。15例(44%)患者在窗口期间对阿卡替尼有反应，而19例(56%)患者无反应。在DLBCL亚型中观察到阿卡替尼缓解，20例患者接受了RNA测序以确认细胞来源。值得注意的是，13例(86%)BTKi应答肿瘤为CD10阴性，仅2例(18%)CD10+为BTKi应答。在接受阿卡替尼治疗的患者中未观察到感染、房颤或出血增加。完成治疗的所有27例患者均达到CR。中位随访9.2个月后，估计1年PFS为84.9%。

　　研究结果显示，在未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者一线治疗前的应用阿卡替尼对GCB、非GCB和HGBL-DH亚型患者具有活性。毒性主要是血液学毒性，在各年龄组（包括HIV患者）均可管理。