康奈非尼治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌

肠癌的发生及发展与相关的基因结构及其相关的功能发生改变有关。如对于肠癌患者意义较大的基因突变包括：Nras、Braf、Kras、Pik3ca等，这些基因参与调控细胞的正常生长周期、细胞的死亡及DNA的损伤修复。

　　其中，BRAF突变基因又是肠癌中一类重要的基因突变，约有5%～10%的肠癌患者存在braf突变。与没有BRAFV600E突变肿瘤的患者相比，该患者群体存在预后不良的趋势。由于尚无批准的药物可用于治疗BRAF突变结直肠癌，因此该领域的需求未得到满足，需要创新的治疗方案。

　　目前虽已有针对BRFA突变的靶向药，如单药西妥昔单抗，但疗效不理想，原因在于BRAF突变会导致EGFR通路自发持续异常激活，从而参与结肠癌细胞的发生发展以及对EGFR单抗的耐药。

　　BEACON CRC研究是一项全球随机、开放标签的3期研究，评估康奈非尼、比美替尼、MEK抑制剂和西妥昔单抗（三联疗法）以及康奈非尼和西妥昔单抗（双联疗法）的有效性和安全性治疗）不可切除的晚期或复发性BRAFV600E突变结直肠癌患者，其疾病在先前一到两次治疗后出现进展。

　　在研究的随机部分，患者被随机分为1:1:1接受三联联合治疗、双联联合治疗或对照（伊立替康和西妥昔单抗为基础的联合治疗）。患者接受康奈非尼300mg，每日口服一次，MEKTOVI45mg，每日口服两次，仅在初始剂量时静脉注射西妥昔单抗400mg/m^2，随后每周静脉注射一次250mg/m^2。对患者进行给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性，疗效的关键终点是总生存期（OS）。

　　在这项研究中，与对照组（伊立替康和西妥昔单抗联合治疗）相比，康奈非尼和西妥昔单抗联合治疗组的总生存期(OS)具有统计学意义的延长[HR 0.60；95%置信区间(CI)：0.45-0.79；p=0.0003]。康奈非尼和西妥昔单抗联合治疗组的中位OS为8.4个月，对照组为5.4个月。

　　BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)的推荐剂量：康奈非尼的推荐剂量为300 mg(四粒75 mg胶囊)，口服，每日一次，与西妥昔单抗联合用药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关西妥昔单抗的推荐给药信息，请参阅西妥昔单抗处方信息。