奥沙替尼/奥希替尼(AZD9291)耐药突变的类型有哪些？

奥沙替尼耐药突变的类型

　　一、T790M和C797S

　　①体外实验发现，C797S突变分三种情况。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。过去几年已经有很多中国EGFR突变肺癌患者证实这一方案疗效良好。然而由于肿瘤的异质性，并非所有的T790M/C797S反式突变患者应用该方案都是有效的。

　　②但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是顺式模式，则对所有EGFR TKI耐药。

　　④还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S,那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。

　　⑥病灶内同时存在T790M/C797S反式突变和顺式突变

　　奥希替尼治疗EGFR-T790M阳性非小细胞肺癌，耐药时出现C797S阳性的比例约为21%，绝大多数C797S阳性患者，T790M仍保持阳性，而且T790M/C797S反式突变只占10%

　　二：EGFR L792突变：

　　包括L792F,L792H,L792V,L792P,L792R和L792Y等。EGFR L792突变在T790M阳性肺癌患者约占1.2%。EGFRL792突变极少单独存在，多与T790M成三联顺式突变，如Del19/T790M/L792X,L858R/T790M/L792X等，还可能与C797S和G796X突变共存，但不会形成顺式，而是反式。

　　L792突变对奥沙替尼抑制能力的影响弱C797S突变。

　　对于L858R/T790M/L792X,Stephen R. Fairclough等的一项体外研究显示，奥希替尼加倍剂量（160mg以上）策略可能有效；一项体外研究显示，联合爱必妥可增加奥希替尼的抑制活性，但奥希替尼需要高剂量，而化疗药物对L792突变有效。对于Del 19/T790M/L792X突变，布格替尼联合爱必妥方案可能会有效，但需要数据证实。

　　三、EGFR G796突变：

　　EGFR基因第20号外显子上796位密码子可能会发生错义突变，包括G796A,G796C,G796D,G796R和G796S等。EGFR G796突变在未经治疗的非小细胞肺癌中罕见，文献中有几例报道，单独或与其它EGFR突变共存。同时它在第1-3代EGFR靶向药治疗过程中也均有发现。EGFR G796突变既是原发性驱动基因，又是继发性耐药突变。

　　奥沙替尼耐药患者中，G796突变一般与T790M形成三联顺式突变，比如Del 19/T790M/ G796X,L858R/T790M/ G796X等，多数与C797S和或L792X突变共存，但不会形成顺式，而是各自成反式存在。

　　体外研究显示，G796X突变的肿瘤细胞增殖速度远慢于L792X突变和T790M突变细胞。G796X突变对奥沙替尼抑制能力的影响弱于C797S突变，而强于L792X突变，奥希替尼加量策略无效，首选治疗方案是化疗。