阿帕鲁胺/阿帕他胺治疗转移性去势敏感性前列腺癌疗效如何？

随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期TITAN研究的首次中期分析显示，阿帕鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）显著改善转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）。中位随访44.0个月后的最终疗效和安全性数据近日发表在JCO杂志上，最终分析显示，尽管安慰剂组和阿帕鲁胺组存在交叉，阿帕鲁胺组仍可改善OS,且安全性始终良好。

　　多项Ⅲ期研究证实，标准ADT中加入雄激素受体拮抗剂或多西他赛可改善mCSPC患者的结局，这些治疗已经作为前列腺癌的标准治疗写入前列腺癌治疗指南。尽管如此，由于担忧化疗的不良反应、激素暴露时间长等问题，ADT的新型联合方案相对使用较少。

　　TITAN研究评价了mCSPC人群中雄激素受体拮抗剂阿帕鲁胺联合ADT的疗效和安全性。第一次中期分析中，和安慰剂联合ADT相比，阿帕鲁胺联合ADT显著改善OS（HR=0.67，P=0.005）和rPFS（HR=0.48，P<0.001），且所有次要终点均有获益，安全性可控。因此，独立委员会建议TITAN研究揭盲，允许接受安慰剂治疗的患者交叉接受阿帕鲁胺治疗。TITAN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。mCSPC患者随机接受阿帕鲁胺或安慰剂联合ADT治疗。共同主要终点是OS和rPFS.其他终点包括症状性局部进展时间、前列腺特异抗原（PSA）进展时间和PFS2.1052例患者入组（阿帕鲁胺组和安慰剂组分别525例和527例）。第一次预设中期分析时中位随访22.7个月。揭盲后，安慰剂组208例（39.5%）疾病未进展的患者交叉接受阿帕鲁胺治疗。预设最终分析截止于2020年9月7日，中位随访44.0个月。两组各有138例和261例患者存活并因为疾病进展终止治疗，分别有54.3%和57.9%的患者接受了第一个后续的延长生命治疗，最常用的是多西他赛和联合泼尼松。因其他原因停药的患者中分别有12.8%和26.2%接受了第一个后续的延长生命治疗。

　　阿帕鲁胺组和安慰剂组相比，显著降低35%的死亡风险（HR=0.65，P＜0.0001），两组的中位OS分别是未达到（NR） vs 52.2个月，其中交叉治疗患者作为安慰剂组的意向治疗（ITT）人群进行分析。阿帕鲁胺组和安慰剂组的48个月OS率分别是65.1% vs 51.8%。为解释交叉效应进行OS的IPCW敏感性分析，结果显示阿帕鲁胺组对比安慰剂组不包括交叉的IPCW分析（安慰剂-IPCW）降低48%的死亡风险。安慰剂-IPCW的中位OS是39.8个月（较安慰剂-ITT缩短了12.4个月），而阿帕鲁胺组依旧是NR.阿帕鲁胺组和安慰剂组IPCW分析的48个月OS率分别是65.2% vs 37.9%。在所有预设亚组中，阿帕鲁胺组的OS获益一致。除了基线骨转移患者外，治疗和亚组间OS的相互作用都没有统计学显著性。

　　阿帕鲁胺组和安慰剂组分别有13.1%和23.9%的患者开始细胞毒化疗。阿帕鲁胺显著降低了53%开始化疗的风险。探索性终点中，阿帕鲁胺的中位PSA进展时间和PFS2也有显著改善。和安慰剂相比，阿帕鲁胺显著降低73%的PSA进展风险，延长中位PSA进展时间。阿帕鲁胺显著延长PFS2，降低38%的第二次进展或死亡风险。两组的症状性局部进展风险相似，发生率均较低，阿帕鲁胺组和安慰剂组分别是7.2%和5.7%。事后分析显示，阿帕鲁胺组和安慰剂组中36.4%和71.2%的患者发生去势抵抗。阿帕鲁胺显著降低了66%的去势抵抗风险，并延缓其发生时间。