肺癌，EGFR 20ins新药舒沃替尼初治ORR高达77.8%，经治59.8%

既往，针对EGFR外显子20插入突变的数据并不理想，靶向治疗的ORR在20%-30%左右；抗体偶联药物（ADC）最高可达60%，但耦联细胞毒药物的副作用较大，所以针对此靶点突变亟需新药。

舒沃替尼（DZD9008）是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20 号外显子插入突变设计的全球首创（First-in-class）小分子化合物。凭借出色的疗效和安全性，分别于2020年和2022年获得中国、美国“突破性疗法认定（BTD）”，现处于全球注册临床阶段。舒沃替尼首选适应症为治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌，正在中国、美国、欧洲、韩国、澳大利亚等国家和地区开展注册临床试验。今天，我们与大家分享DZD9008的主要几项研究结果。

初治研究

WU-KONG1、15

舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、不可逆的、针对多种EGFR突变亚型的、高选择性EGFR抑制剂。舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变型NSCLC的两项关键性研究正在进行中【包括全球II期关键研究“悟空1 B部分”（WU-KONG1 Part B ，NCT03974022）和中国II期关键研究“悟空6”（WU-KONG6，NCT05712902）】；WU-KONG6初步结果显示，舒沃替尼具有良好的疗效和安全性。此外，针对初治EGFR exon20ins突变患者的两项研究也在进行中【“悟空1 A部分”（WU-KONG1 Part A）和“悟空15”（WU-KONG15，NCT05559645）】，本文首次报道了舒沃替尼对该人群的初步疗效分析结果。

WU-KONG1是一项全球多中心I/II期研究，WU-KONG15是一项中国研究者发起的II期研究，两项研究均纳入了初治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者。入组患者接受舒沃替尼单药口服治疗（剂量：200mg QD或者300mg QD）。

研究结果：

截至2023年2月21日，共28例初治的EGFR exon20ins突变患者纳入疗效分析集，超过12种突变亚型。舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变患者，在RP2D剂量（300mg QD）下的最佳客观缓解率（ORR）达77.8%。

汇总分析的基线特征

临床疗效

至数据截止日期，最长治疗持续时间＞9.8个月，超过80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，中位 DoR仍未达到。   

靶病灶最佳缓解情况

治疗持续时间

安全性：舒沃替尼一线治疗耐受性良好，安全性和既往二/后线报道一致，大多数治疗期间不良事件 (TEAEs) 为 CTCAE 1-2 级，临床可管理可恢复。最常见的≥3级TEAEs包括CPK升高 (14.3%)、腹泻 (3.6%)、脂肪酶升高 (3.6%) 和皮疹 (3.6%)，没有患者因药物相关性TEAEs终止治疗。

小结：

舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，且无论EGFR exon20ins突变亚型或插入位置，舒沃替尼均展示了良好的抗肿瘤活性。目前，一项舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变型NSCLC的III期、随机、全球多中心临床研究WU-KONG28（NCT05668988）正在进行中。

经治研究

WU-KONG1/2

研究设计

临床药代动力学

sunvozertinib（DZD9008）正在进行两项1期临床研究【WU-KONG1（国际多中心），NCT03974022和WU-KONG2（国内），CTR20192097】。 纳入了经治的具有EGFR或HER2突变的NSCLC患者【剂量递增和食物效应队列纳入了经治的具有EGFR或HER2突变的NSCLC患者，而剂量扩展队列仅纳入了经治的具有EGFR或HER2 20ins的NSCLC患者】，并且具有影像可测量病灶，脑转移稳定的情况下也可以入组。由于这两项研究的关键研究设计相似，因此进行了汇总分析以评估安全性、PK和抗肿瘤疗效。 

2019年7月9日至2021年4月3日期间，102例EGFR或HER2突变的NSCLC患者接受了sunvozertinib治疗，其中WU-KONG1、WU-KONG2分别纳入54、48例。患者中位年龄为59岁，43.1%（44/102）的患者存在脑转移，既往中位治疗线数为 3, 93例患者 (91.2%) 既往至少接受过1线化疗。102例患者的突变类型包括EGFR 20ins（60.8%，62/102），EGFR敏感突变（3.9%，4/102），EGFR T790M（1%，1/102），EGFR敏感/T790M双突变（5.9% , 6/102）、EGFR少见突变 （1%, 1/102）和 HER2 20ins（27.5%, 28/102）。

患者基线特征

安全性

临床疗效1

研究结果：
1）根据剂量递增队列中的安全性和耐受性数据，确定了扩展剂量（200-400mg qd）和最大耐受剂量 (MTD，400mg qd)。
2）在56例EGFR 20ins患者中，客观缓解率（ORR）为41.1%，确认的ORR 为37.5%；在推荐2期剂量 （PR2Ds）200 mg和300 mg中，ORR分别为45.5%（确认为45.5%）和48.4%（确认为41.9%），DCR分别为81.8%和90.3%。

临床疗效2

临床疗效3

3）所有剂量队列中，34 例（33.3%）发生了3级及以上的药物相关不良事件。最常见的不良事件为腹泻（53.9%，55/102）、皮疹 (40.2%，41/102) ，3级以上腹泻的发生率为4.9%（5/102），未发生3级以上的皮疹。

其他20插入突变靶向治疗数据

WU-KONG6

WU-KONG6研究：
是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期注册研究，纳入既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（300mg QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）依据RECIST v1.1评估的客观缓解率。2022ESMO年会上报道的数据来自舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6。  

研究结果：
截至2022年7月31日，共入组97例经含铂化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，中位治疗年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，基线伴脑转移患者占比达32%。
1）经BICR确认的ORR为59.8%，达到主要研究终点；
2）对于基线伴有脑转移的患者，ORR为48.4%。

图1：靶病灶大小变化的最佳百分比；BM: brain metastasis，脑转移

3）研究共纳入30种EGFR exon20ins突变亚型，其中71例患者插入突变发生在近环端（near-loop），ORR达62%；24例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达50%。

图2：舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的抗肿瘤活性；Helical insertion: C-螺旋插入突变；Near Loop: 近环端插入突变；Far Loop：远环端插入突变  

安全性：
分析数据来自舒沃替尼国内外四项多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2、WU-KONG6和WU-KONG15*）的汇总分析。截至2022年7月31日，共纳入 277名接受至少 1 次舒沃替尼治疗的晚期NSCLC患者。研究结果提示：舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理及恢复。

*WU-KONG1研究作为国际多中心研究，覆盖美国、澳大利亚、韩国、日本及中国台湾等国家及地区；WU-KONG2和WU-KONG6均为中国多中心研究， WU-KONG15为研究者发起的研究，在中国进行。

EGFR敏感突变-TKI耐药  

 WU-KONG1/2/15

2023 ASCO年会报道了舒沃替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后的EGFR经典突变NSCLC （如del 19，L858R和T790M等） 的临床结果。 截至2023年4月3日，来自舒沃替尼的三项临床试验 （WU-KONG1，WU-KONG2和WU-KONG15） 的37例EGFR-TKI治疗失败后的EGFR经典突变NSCLC患者纳入汇总分析。 舒沃替尼剂量范围为50 mg-400 mg每天一次。 

基线特征

研究结果：
ORR为27%，PFS为5.8月，中位缓解持续时间6.5月，有一例患者已经持续有效超过40个月。在舒沃替尼50mg每天一次时即观察到抗肿瘤活性。没有发现T790M突变对舒沃替尼抗肿瘤活性的影响。 

抗肿瘤疗效

安全性：
舒沃替尼耐受性良好，药物相关不良反应与治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的临床数据类似。