肺癌,EGFR 20ins新药舒沃替尼初治ORR高达77.8%,经治59.8%
发布日期:2023-10-11 浏览次数:
既往,针对EGFR外显子20插入突变的数据并不理想,靶向治疗的ORR在20%-30%左右;抗体偶联药物(ADC)最高可达60%,但耦联细胞毒药物的副作用较大,所以针对此靶点突变亟需新药。
舒沃替尼(DZD9008)是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20 号外显子插入突变设计的全球首创(First-in-class)小分子化合物。凭借出色的疗效和安全性,分别于2020年和2022年获得中国、美国“突破性疗法认定(BTD)”,现处于全球注册临床阶段。舒沃替尼首选适应症为治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌,正在中国、美国、欧洲、韩国、澳大利亚等国家和地区开展注册临床试验。今天,我们与大家分享DZD9008的主要几项研究结果。
初治研究
WU-KONG1、15
舒沃替尼(DZD9008)是一款口服、不可逆的、针对多种EGFR突变亚型的、高选择性EGFR抑制剂。舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变型NSCLC的两项关键性研究正在进行中【包括全球II期关键研究“悟空1 B部分”(WU-KONG1 Part B ,NCT03974022)和中国II期关键研究“悟空6”(WU-KONG6,NCT05712902)】;WU-KONG6初步结果显示,舒沃替尼具有良好的疗效和安全性。此外,针对初治EGFR exon20ins突变患者的两项研究也在进行中【“悟空1 A部分”(WU-KONG1 Part A)和“悟空15”(WU-KONG15,NCT05559645)】,本文首次报道了舒沃替尼对该人群的初步疗效分析结果。
WU-KONG1是一项全球多中心I/II期研究,WU-KONG15是一项中国研究者发起的II期研究,两项研究均纳入了初治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者。入组患者接受舒沃替尼单药口服治疗(剂量:200mg QD或者300mg QD)。
研究结果:
截至2023年2月21日,共28例初治的EGFR exon20ins突变患者纳入疗效分析集,超过12种突变亚型。舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变患者,在RP2D剂量(300mg QD)下的最佳客观缓解率(ORR)达77.8%。
汇总分析的基线特征
临床疗效
至数据截止日期,最长治疗持续时间>9.8个月,超过80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中,中位 DoR仍未达到。
靶病灶最佳缓解情况
治疗持续时间
安全性:舒沃替尼一线治疗耐受性良好,安全性和既往二/后线报道一致,大多数治疗期间不良事件 (TEAEs) 为 CTCAE 1-2 级,临床可管理可恢复。最常见的≥3级TEAEs包括CPK升高 (14.3%)、腹泻 (3.6%)、脂肪酶升高 (3.6%) 和皮疹 (3.6%),没有患者因药物相关性TEAEs终止治疗。
小结:
舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性,且无论EGFR exon20ins突变亚型或插入位置,舒沃替尼均展示了良好的抗肿瘤活性。目前,一项舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变型NSCLC的III期、随机、全球多中心临床研究WU-KONG28(NCT05668988)正在进行中。
经治研究
WU-KONG1/2
研究设计
临床药代动力学
sunvozertinib(DZD9008)正在进行两项1期临床研究【WU-KONG1(国际多中心),NCT03974022和WU-KONG2(国内),CTR20192097】。 纳入了经治的具有EGFR或HER2突变的NSCLC患者【剂量递增和食物效应队列纳入了经治的具有EGFR或HER2突变的NSCLC患者,而剂量扩展队列仅纳入了经治的具有EGFR或HER2 20ins的NSCLC患者】,并且具有影像可测量病灶,脑转移稳定的情况下也可以入组。由于这两项研究的关键研究设计相似,因此进行了汇总分析以评估安全性、PK和抗肿瘤疗效。
2019年7月9日至2021年4月3日期间,102例EGFR或HER2突变的NSCLC患者接受了sunvozertinib治疗,其中WU-KONG1、WU-KONG2分别纳入54、48例。患者中位年龄为59岁,43.1%(44/102)的患者存在脑转移,既往中位治疗线数为 3, 93例患者 (91.2%) 既往至少接受过1线化疗。102例患者的突变类型包括EGFR 20ins(60.8%,62/102),EGFR敏感突变(3.9%,4/102),EGFR T790M(1%,1/102),EGFR敏感/T790M双突变(5.9% , 6/102)、EGFR少见突变 (1%, 1/102)和 HER2 20ins(27.5%, 28/102)。
患者基线特征
安全性
临床疗效1
研究结果:
1)根据剂量递增队列中的安全性和耐受性数据,确定了扩展剂量(200-400mg qd)和最大耐受剂量 (MTD,400mg qd)。
2)在56例EGFR 20ins患者中,客观缓解率(ORR)为41.1%,确认的ORR 为37.5%;在推荐2期剂量 (PR2Ds)200 mg和300 mg中,ORR分别为45.5%(确认为45.5%)和48.4%(确认为41.9%),DCR分别为81.8%和90.3%。
临床疗效2
临床疗效3
3)所有剂量队列中,34 例(33.3%)发生了3级及以上的药物相关不良事件。最常见的不良事件为腹泻(53.9%,55/102)、皮疹 (40.2%,41/102) ,3级以上腹泻的发生率为4.9%(5/102),未发生3级以上的皮疹。
其他20插入突变靶向治疗数据
WU-KONG6
WU-KONG6研究:
是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期注册研究,纳入既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者,接受舒沃替尼单药治疗(300mg QD),直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是独立评审委员会(BICR)依据RECIST v1.1评估的客观缓解率。2022ESMO年会上报道的数据来自舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6。
研究结果:
截至2022年7月31日,共入组97例经含铂化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者,中位治疗年龄为58岁,中位既往治疗线数为2线,基线伴脑转移患者占比达32%。
1)经BICR确认的ORR为59.8%,达到主要研究终点;
2)对于基线伴有脑转移的患者,ORR为48.4%。
图1:靶病灶大小变化的最佳百分比;BM: brain metastasis,脑转移
3)研究共纳入30种EGFR exon20ins突变亚型,其中71例患者插入突变发生在近环端(near-loop),ORR达62%;24例患者插入突变位置发生在远环端(far-loop),ORR达50%。
图2:舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的抗肿瘤活性;Helical insertion: C-螺旋插入突变;Near Loop: 近环端插入突变;Far Loop:远环端插入突变
安全性:
分析数据来自舒沃替尼国内外四项多中心临床研究(WU-KONG1、WU-KONG2、WU-KONG6和WU-KONG15*)的汇总分析。截至2022年7月31日,共纳入 277名接受至少 1 次舒沃替尼治疗的晚期NSCLC患者。研究结果提示:舒沃替尼整体安全性良好,常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似,且绝大多数为1-2级不良反应,临床可管理及恢复。
*WU-KONG1研究作为国际多中心研究,覆盖美国、澳大利亚、韩国、日本及中国台湾等国家及地区;WU-KONG2和WU-KONG6均为中国多中心研究, WU-KONG15为研究者发起的研究,在中国进行。
EGFR敏感突变-TKI耐药
WU-KONG1/2/15
2023 ASCO年会报道了舒沃替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后的EGFR经典突变NSCLC (如del 19,L858R和T790M等) 的临床结果。 截至2023年4月3日,来自舒沃替尼的三项临床试验 (WU-KONG1,WU-KONG2和WU-KONG15) 的37例EGFR-TKI治疗失败后的EGFR经典突变NSCLC患者纳入汇总分析。 舒沃替尼剂量范围为50 mg-400 mg每天一次。
基线特征
研究结果:
ORR为27%,PFS为5.8月,中位缓解持续时间6.5月,有一例患者已经持续有效超过40个月。在舒沃替尼50mg每天一次时即观察到抗肿瘤活性。没有发现T790M突变对舒沃替尼抗肿瘤活性的影响。
抗肿瘤疗效
安全性:
舒沃替尼耐受性良好,药物相关不良反应与治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的临床数据类似。
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