进展|奥拉帕利联用替莫唑胺治疗小细胞肺癌（SCLC）有效率41.7%

小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强，复发率高，属于难治性肺癌：

• 一线化疗以铂类联合依托泊苷为标准方案，该方案的有效率为50％~70％，中位生存期为9~11个月，中位5年生存率低于5％，
• 二线化疗的有效率只有5-30%

近日《Cancer Discovery》杂志上发布了小细胞肺癌令人惊喜的治疗突破：PARP抑制剂奥拉帕利联合广谱抗癌药替莫唑胺三线治疗有效率超过40%。

I/II期临床研究，在经治SCLC中，PARP抑制剂奥拉帕利与替莫唑胺（OT疗法）两者联合治疗的总体缓解率（ORR）为41.7%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，中位总生存期（mOS）为8.5个月。

试验方案

PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）与广谱口服抗癌药替莫唑胺（Temozolomide）联合起来治疗多线耐药的广泛期SCLC患者，药物方案简称“O+T”。

1期临床试验，研究分为4个队列：

• 队列1：O（100mg PO BID）+T（50 mg/m2 PO QPM）;
• 队列2：O（100mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；
• 队列3：O（200mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；
• 队列4：O（100mg PO BID）+T（100 mg/m2 PO QPM）。

2期临床试验

研究者通过I期研究确定了适合的2期临床试验剂量，2期研究采用的是队列3的药物剂量。每21天为1个治疗周期，双药都在第1-7天服用。

• 第1-7天给予奥拉帕利200mg（口服、每日2次）
• 第1-7天联合替莫唑胺75mg/m2（每日1次）每平方米体表面积使用75毫克

研究详情

2015年10月-2018年4月期间一共入组了50例患者，患者既往治疗中位线数为2，其中72%患者为铂类敏感（一线化疗结束后90天内未进展），40%患者（20例）有脑转移（其中12例未做过针对脑转的治疗）。

48例患者可评估疗效，经确认的ORR（客观有效率）达到41.7%（20/48），除此还有4例未确认的患者达到部分缓解（PR）。DCR（疾病控制率）为79.2%。所有剂量组都可观察到治疗起效，其中在使用推荐剂量的2期试验中的经确认ORR为41%（16/39）。

中位DOR（反应持续时间）为4.3个月，中位PFS（无进展生存期）为4.2个月，中位OS（总生存期）为8.5个月。在推荐剂量组中，患者的中位DOR为5.3个月，中位PFS为4.2个月，中位OS为6.7个月。

共有9例患者在疾病进展后根据研究者的判断继续服用“O+T”，治疗持续了3周-12个月。

亚组分析：铂类敏感与铂类抵抗的患者未发现疗效差异，但铂类敏感患者的有效率偏高

研究根据患者既往对铂类化疗的敏感性进行分层分析。铂类敏感患者的ORR为47.1%，铂类抵抗患者ORR为28.6%；两者的中位PFS分别为4.2个月和4.5个月，OS为9.4个月和7.4个月，两者的PFS与OS都无统计学差异。

常见的AE（不良反应）包括血小板减少（68%）、贫血（68%）和中性粒细胞减少（54%），大部分为轻度（1-2级）。乏力、恶心和呕吐发生率为50%、42%和22%。有2例患者出现5级AE，分别为肺炎和中性粒细胞减少性败血症；还有1例患者出现3级肺炎，用类固醇激素得以缓解。在2期试验的41例患者中，有44%患者进行药物减量。

使用来源于患者原代肿瘤组织的肿瘤移植模型（PDX模型）分析发现，该模型对奥拉帕利和替莫唑胺药物反应与患者反应一致，同时发现既往铂类抵抗的患者对O+T的疗效可能也更差，不过还需大样本证明（本临床研究样本量较少）。

另外，研究发现，CEACAM1、TNFSF10、TGIF1和OAS1在O+T治疗敏感的模型中处于明显高水平，提示这四个基因突变可能是疗效预测因子。此外，高水平的SNAI2和EIF4A1表达可能是个不良预测指标。

奥拉帕利主要针对的靶点是PARP1/2，可以抑制DNA的修复，特别是对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，而在小细胞肺癌的前期试验中显示虽然无BRCA突变也有一定的疗效。

替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性。该药可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，为目前小细胞肺癌可选药物之一。

双药联合，相比PARP抑制剂单药，能更有效地诱导DNA损伤，抑制肿瘤增殖，达到杀伤肿瘤的目的。