抗体偶联药物ADC维迪西妥单抗、DS-8201、赫塞莱T-DM1数据解读!
发布日期:2021-12-08 浏览次数:
抗体偶联药物ADC维迪西妥单抗、DS-8201、赫塞莱T-DM1数据解读!希望能帮助大家更快了解抗癌新宠ADC!
首先我们先来了解下什么是抗体偶联药物ADC(Antibody-Drug Conjugates):
定义:单克隆抗体 化疗药偶联而成的药物。
机制:通过单抗靶向结合癌细胞并胞吞内化,分解释放强效的细胞毒素进行肿瘤细胞杀灭。(熟人带入→内部瓦解)
比喻:ADC,就像核导弹。组成:抗体(导弹体) 化疗药(核弹头)。
核导弹发射后,由导弹体进行导航,追踪锁定到达指定目标时,核弹头定点爆破毁灭。相当于具有靶向功能的化疗药。
优点:
精准靶向指导,而不是无差别攻击,减少无辜伤害;
细胞毒素药物的内化查杀,效率更高;
泛癌种的治疗潜力,如下文中的Trodelvy药物在尿路上皮癌等多癌种中疗效优异;
bystander旁观者效应:肿瘤抗原低表达的患者也能起效。
1、靶向HER-2的偶联抗体药
HER2是一个常见的致癌基因。很多癌种方面都有过度表达,比如胃癌,乳腺癌等。15%-25%的新发乳腺癌患者具有HER2基因扩增或蛋白质过度表达。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌,与HER2正常乳腺癌相比预后更差。同样,也有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性。
HER2是一个常见的致癌基因。很多癌种方面都有过度表达,比如胃癌,乳腺癌等。15%-25%的新发乳腺癌患者具有HER2基因扩增或蛋白质过度表达。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌,与HER2正常乳腺癌相比预后更差。同样,也有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性。
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赫塞莱T-DM1(恩美曲妥珠单抗Kadcyla)
偶联:靶向HER2的单抗 DM1细胞性毒剂
数据:KATHERINE,Ⅲ期临床,1486例接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗等术前新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者。术后12周内随机组T-DM1 vs 曲妥珠单抗。3年无侵袭进展iDFS=88.3% vs 77.0%,复发和死亡风险降低50%
获批:2013年2月FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
2019年5月FDA批准T-DM1用于新辅助治疗后仍有残余侵袭性病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。
2020年1月,T-DM1赫塞莱 国内上市,用于新辅助治疗后仍有残余病灶的her2阳性早期乳腺癌患者。
使用:2-8ºC冷藏,静脉,最大使用剂量3.6mg/kg,可以按照0.6mg/kg减量,最低2.4mg/kg。3周/次,拒绝葡萄糖5%溶液稀释
DS-8201(trastuzumab deruxtecan,Enhertu)
偶联:靶向HER2的单抗 Dxd(DNA拓扑异构酶I抑制剂)
数据:SABCS2020,关键性Ⅱ期临床DESTINY-Breast01试验:经T-DM1治疗后病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌患者184例(100%接受过曲妥珠单抗治疗,100%接受过T-DM1治疗,65.8%接受过帕妥珠单抗治疗,99.5%接受过全身系统治疗,平均接受针对晚期疾病治疗线数为六线)。ORR=61.4%,DCR=97.3%,DoR=20.8个月,中位PFS=19.4个月,12个月总OS率=85%,18个月总OS率=74%,OS数据成熟度35%,初步中位OS=24.6个月。
DESTINY-Lung01研究,42名HER2突变NSCLC患者(平均接受过2线治疗,54.8%曾接受过PD-(L)1疗法),6.4mg/kg q3w。ORR=61.9%,DCR=90.5%,mPFS=14.0个月。
获批:2019年12月,FDA加速批准DS-8201,用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌
使用:静脉,三周/次,推荐5.4mg/kg
纬迪西妥单抗(爱地希、荣昌生物RC48)
偶联:靶向HER2的单抗 微管阻断剂MMAE
数据:ASCO2019,RC48-C005研究:43例二线及多线尿路上皮癌受试者,86存在内脏转移。确证客观缓解率cORR=51.2%,疾病控制率DCR=90.7%。
ASCO2020,局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床,127例2线或2线以上,HER2过表达(ICH3 、IHC2 /FISH 或IHC2 /FISH-)的晚期胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者,客观ORR率=23.6%,中位PFS=4.1个月,中位OS=7.5个月
使用:静脉,推荐2mg/kg,2周/次
2、靶向HER3的偶联抗体药
EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中,HER3过度表达的频率高达75%。而在EGFR靶向药耐药后,多数非小细胞肿瘤表面HER3蛋白表达增多。与癌症转移和NSCLC患者生存期相关。
U3-1402(Patritumab Deruxtecan)
偶联:靶向HER3的单抗 Dxd(DNA拓扑异构酶I抑制剂)
数据:ASCO2019报道了该药的临床前研究:对各种EGFR耐药突变都有一定的抑制作用(包括HER3低表达部分)
WCLC2020:I期临床NCT03260491,30名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者(含1、2、3代耐药)。截至2020年4月30日,疾病控制率接近100%。对14例可评估的脑转移患者,客观缓解率>25%,疾病控制率达到85.7%。
使用:静脉,推荐剂量为5.6mg/kg,3周/次。
3、靶向Trop-2的偶联抗体药
Trop2是在多种癌症类型中表达的肿瘤相关抗原,特别是非小细胞肺癌和乳腺癌。其中,专家Rebecca S. Heist认为在64%的非小细胞腺癌和75%非小细胞鳞状细胞癌中发现高表达;而90%以上的三阴性乳腺癌TNBC,都有Trop-2异常表达,且与不良预后有关。
DS-1062(Datopotamab Deruxtecan)
偶联:靶向Trop-2的单抗 Dxd(DNA拓扑异构酶I抑制剂)
数据:WCLC2020:I期TROPION-PanTumor01研究(NCT03401385),133名难治/复发的晚期/转移性非小细胞肺癌患者(108名曾接受免疫治疗,119名曾接受含铂化疗,126名为IV期;88%非鳞肺癌,11%鳞状肺癌)。4.0mg/kg(n=29)、6.0mg/kg(n=24)和8.0mg/kg (n=80)。可评估患者,4.0mg/kg组的DCR=79%,6.0mg/kg组的DCR=75%,8.0mg/kg组的DCR=79%。但有48%出现≥3级TEAE,11%因TEAEs而停止治疗。
使用:静脉,3周1次,推荐8.0mg/kg
Trodelvy(sacituzumab govitecan或IMMU-132)
偶联:靶向Trop-2的单抗 细胞毒素SN38
数据:ESMO2019,II期TROPHY-U-01临床:含铂化疗和检查点抑制剂后进展的转移性尿路上皮癌患者VS仅接受检查点抑制剂治疗后进展的患者。21天/周期,d1、d8用药,按10mg/kg剂量。总缓解率ORR=29%。肝转移患者中的ORR=25.0%。中位起效时间=1.5个月。<75岁,预先接受至少3种方案的患者以及Bellmunt危险因素评分0-1分的患者,响应较好
NCT01631552,1/2期研究,108例TNBC患者,大多数有内脏转移(80%)。28天/周期,d1、d8用药,按10mg/kg剂量。总缓解率ORR=34.3%,中位缓解持续时间DOR=9.1个月。临床获益率45.1%。中位PFS=5.5个月,中位OS=13.0个月。2020ESMO:对已经接受至少2种化疗方案后的难治/复发性TNBC患者,SG药物 vs 其他方案,OS生存期延长一倍。(因疗效显著,III期ASCENT临床提前中止)
获批:2020年04月,FDA加速批准Trodelvy用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌(TNBC)成人患者。
使用:静脉,28天/周期,d1、d8用药,推荐10mg/kg
BAT8003、SKB264、DAC-002等
4、靶向TF受体的偶联抗体药
很多肿瘤细胞的表面大量表达tissue factor受体,其异常表达与患者预后差及转移增加有关。
Tisotumab Vedotin(TV)
偶联:靶向TF受体的单抗 微管阻断剂MMAE
数据:Lancet子刊-The Lancet Oncology,Ⅰ/Ⅱ期全球临床InnovaTV 201(NCT02001623):147例多种不同类型,标准治疗无效后的局部晚期/转移型实体瘤患者,静脉注射0.3-2.2 mg/kg。27%膀胱癌患者、26.5%宫颈癌患者、14%卵巢癌患者、13%非小细胞肺癌患者、7%子宫内膜癌患者产生效果。疗效平均持续5.7月
ESMO2020,II期innovaTV204单臂研究:101例一线化疗后进展的复发或转移性宫颈癌女性患者。TV单药3周/次疗法,总缓解率ORR=24%,CR=7%、PR=17%,中位缓解持续时间DOR=8.3个月,亚组分析各组间的缓解率总体一致。中位PFS=4.2个月,中位OS=12.1个月,6个月OS率=79%。
使用:静脉,3周/次,推荐2.0mg/kg
5、靶向Nectin-4受体的偶联抗体药
Nectin-4是一种粘附蛋白,在尿路上皮癌UC、乳腺癌、胃癌、肺腺癌等多种实体瘤上高表达(晚期尿路上皮癌的治疗手段非常有限,仅铂类化疗和PD-(L)1免疫疗法)。
Padcev(恩诺单抗EV Enfortumab Vedotin)
偶联:靶向Nectin-4的人IgG1单抗 微管阻断剂MMAE
数据:ESMO2020报道,单臂Ⅱ期EV-201(NCT03219333)临床,局部晚期或转移性尿路上皮患者(先前已接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗)总125名,中位已接受3线治疗。整体ORR=44%(其中肝转移患者ORR=41%),控制率78%,中位DOR=7.6月。在22.3个月的中位随访中,中位总OS=12.4个月。
获批:2019年12月,Padcev获得美国FDA加速批准,适应症为PD-(L)1抗体或铂类化疗后复发的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者。
使用:静脉,4周一疗程,d1、d8、d15用法,1.25mg/kg。
6、其他偶联抗体药物
本妥昔单抗Adcetris,CD30偶联抗体,国内已获批;
奥英妥珠单抗Besponsa,CD22偶联抗体。已获FDA批准;
吉妥单抗Mylotarg,CD33偶联抗体,最早获FDA批准;
泊洛妥珠单抗Polivy,CD79偶联抗体,已获FDA批准;
还有很多在研或临床的ADC药物。而且药物获批及研发节奏加快(如,近两年获批上市5种)。非常值得关注!
展望
理想的ADC药物是:血液中稳定但半衰期短,代谢快,不会蓄积毒性。靶点特异性高,药物穿透杀伤强,抗体耦联值DAR高(抗体和药物的连接比例,如DS-8201的比例1:7.7)且分布均衡。
最早一代的ADC药物如2000年获批的Mylotarg,在血液不稳定,导致致死性毒性发生。曾被撤市。
市面非常成功的T-DM1是第二代ADC药物。各方面很优秀,但存在抗体耦联不均且DAR过低,限制了疗效的发挥。
目前已发展到第三代。期待并看好!
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