瑞普替尼(Augtyro)的作用机制是什么？

Repotrectinib是下一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于解决非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的耐药性问题，特别是由于ROS1基因突变引起的耐药性。ROS1突变是NSCLC的致癌驱动因素之一，溶剂前沿突变ROS1 G2032R是克唑替尼耐药病例的50%至60%的原因。Repotrectinib具有紧凑的大环结构，既能限制与耐药突变热点的不良相互作用，又能靶向溶剂前沿区域的突变。尽管已有对多种 TKI 耐药的报道，包括克唑替尼、劳拉替尼、他来替尼和恩曲替尼，但尚无瑞泊替尼耐药的报道。

2023 年 11 月 15 日，FDA 批准商品名 Augtyro 的 repotrectinib 用于治疗局部晚期或转移性 ROS1 阳性 NSCLC。该批准基于TRIDENT-1研究的良好结果，该研究在TKI初治患者中的客观缓解率分别为79%，TKI预治疗患者的客观缓解率分别为38%。

瑞普替尼(Augtyro)的上市信息

2022年7月27日，Turning Point Therapeutics为Repotrecinib治疗ROS1+晚期NSCLC提供监管更新；

2023年5月30日。美国食品药品监督管理局接受百时美施贵宝关于Repotractinib治疗局部晚期或转移性ROS1-阳性非小细胞肺癌癌症患者的优先审查申请；

2023年8月16日TRIDENT-1试验的最新数据显示，Repotractinib对局部晚期或转移性ROS1-阳性非小细胞肺癌癌症患者的持久疗效益处；

2023年11月16日FDA批准Augtyro（repotrectinib）用于治疗局部晚期或转移性ROS1-阳性非小细胞肺癌癌症（NSCLC）；

瑞普替尼(Augtyro)临床数据

TRIDENT-1是一项全球性、多中心、单臂、开放标签、多队列的1/2期临床试验，旨在评估repotrectinib在晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌（NSCLC））患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。1/2 期包括携带 ROS1 融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。对试验的进一步分析仍在进行中;允许无症状的中枢神经系统 （CNS） 转移。 除其他排除标准外，该试验排除了有症状脑转移的患者。试验的第 1 阶段包括确定推荐的第 2 阶段剂量的剂量递增。阿拉伯数字

该试验的第 2 阶段的主要终点为总缓解率 （ORR）。关键的次要终点包括根据盲法独立中心审查 （BICR） 评估的实体瘤反应评估标准 （RECIST v1.1） 的反应持续时间 （DOR）、无进展生存期 （PFS） 和六个不同扩展队列的颅内反应，包括酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 初治和 TKI 预处理的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者。

在 TRIDENT-1 中，在 79%（95% 置信区间 [CI]：68 至 88）对治疗有反应的 TKI 初治患者中，6% 经历了完全缓解，73% 经历了部分缓解。1 中位缓解持续时间（mDOR）为34.1个月。1 在 38%（95% CI：25-52）的 TKI 预治疗患者 （n=56） 中，5% 出现完全缓解，32% 出现部分缓解，mDOR 为 14.8 个月。1 在 BICR 评估的基线时有可测量的 CNS 转移的患者中，8 例 TKI 初治患者中有 7 例 （n=71） 和接受 TKI 预处理的 12 例患者中有 5 例 （n=56） 观察到颅内病变反应。

FDA 批准的 Augtyro 剂量为 160 毫克，口服，每日一次，持续 14 天，然后增加到 160 毫克，每天两次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。