维纳妥拉一线治疗高危慢性淋巴细胞白血病的临床研究数据

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方最常见的白血病，主要影响老年患者。化学免疫治疗一直是标准治疗，但其局限性包括不良事件(AE)和疗效降低，尤其是在高危亚组中。使用新型靶向药物可显著改善大多数CLL患者亚组的预后。特别是，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂[BTKi] ibrutinib、acalabrutinib, BCL-2抑制剂维纳妥拉和CD20单克隆抗体obinutuzumab的几项3期试验的数据一致证实了其疗效，显示与化学免疫治疗相比，无进展生存期(PFS)改善，在一些研究中总生存期(OS)延长。尽管如此，高危CLL[del(17p)和/或TP53突变患者的预后仍然较差，与无这些高危因素的患者相比，缓解率较低，缓解持续时间较短，生存期较差。Ibrutinib和维纳妥拉已获批与obinutuzumab联合用于CLL的一线治疗。ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南推荐维纳妥拉单药治疗、obinutuzumab/维纳妥拉或ibrutinib治疗del(17p)和/或TP53突变患者。2022年3月3日，在Blood杂志上发表了“Obinutuzumab、ibrutinib和维纳妥拉(GIVe)一线治疗高危慢性淋巴细胞白血病”的研究，进一步评估了该方案的结局。

　　CLL2-GIVe试验结合了具有不同作用机制的obinutuzumab(GA-101)、ibrutinib和维纳妥拉(GIVe)，调查了这种时间限制的联合疗法在高危CLL患者中的安全性和疗效，目的是实现更持久和更深程度的缓解。CLL2-GIVe(NCT02758665)是一项正在德国11家中心进行的开放标签、多中心试验。入组合格的患者，年龄≥18岁，既往未经治疗的CLL和需要治疗的del(17p)和/或TP53突变，根据国际CLL研讨会(iwCLL)标准诊断。治疗包括obinutuzumab、维纳妥拉和ibrutinib三联诱导治疗，ibrutinib和维纳妥拉（各6个周期）的巩固治疗以及根据缓解和微小残留病(MRD)水平进行的ibrutinib单药维持治疗。

　　主要终点为第15周期的CR率，次要终点包括12个治疗周期后无疾病进展(PD)的患者比例、总缓解率(ORR)、维持结束时的ORR、第9、12和15周期时外周血（PB）中的MRD以及第15周期时的骨髓(BM)、至事件时间终点（PFS、OS、无事件生存期、缓解持续时间、无治疗生存期、和至下一次CLL治疗的时间）、CLL后续治疗的评价和安全性参数。在此，研究者报告了数据截止日期为2020年7月17日的主要终点分析。该研究共入组了41例高危CLL患者，所有患者均接受了研究治疗并被纳入疗效和安全性人群中。

　　总体而言，41例患者中的24例（58.5%；95%CI,42.1~73.7；P<.001）在第15周期第1天时达到CR/CRi（17例[41.5%]CR和7例[17.1%]CRi）；14例患者(34.1%)达到PR.3例患者(7.3%)在最终再分期时无法评估缓解，因为他们在周期12前停止治疗（2例致死性AE,1例由于AE而停止治疗）。对于这些患者，中期分期时的末次缓解评估（所有3例患者均为PR）被认为是最终再分期缓解，因此，ORR为100%（24例CR/CRi和17例PR）。由于有24例完全缓解者，CR/CRi率为58.5%。周期9和12后，分别有87.8%和85.4%的患者发生uMRD.在最终再分期（周期15）时，41例患者中的32例(78.0%)在PB中存在uMRD,而41例患者中的27例(65.9%)在BM中存在uMRD.大多数在最终再分期时达到CR的患者在PB（23/24例患者，95.8%）和BM（21/24例患者，87.5%）中也存在uMRD.在PR患者中，9/17例(52.9%)PB出现uMRD,6/17例(35.3%)BM出现uMRD.中位观察26.6个月(3.7～41.6)后，24个月时的PFS和OS率为95.1%。中位PFS为33.5个月，未达到中位OS.探索性分析表明，同时携带del(17p)和TP53突变的患者(n=24)与携带TP53突变但未携带del(17p)的患者（n=15）相比，PFS更短，24个月PFS率为91.7%。

　　所有患者均报告了AE, 大多数为低级别（23.8%的AE≥3级），并在消退后无后遗症(454/528，86.0%)。25例患者共发生56起SAE；最常见的SAE归类为感染及侵染类疾病(16/56，28.6%)。报告了2例死亡，1例归类为伴随疾病，1例归类为其他恶性肿瘤。两例死亡均被评估为与研究治疗无关。总体而言，31例患者(75.6%)发生导致剂量调整的AE；25/528例AE(4.7%)导致剂量降低，73/528例AE(13.8%)导致给药中断。没有患者发生临床TLS,4例患者(9.8%)发生实验室TLS≥3级AE.

　　报告的大多数AE发生在诱导治疗期。诱导治疗期内最常见的AE为血液及淋巴系统紊乱和胃肠系统紊乱(两者n=63)，巩固治疗期内最常见的AE为血液及淋巴系统紊乱(n=28)、胃肠系统紊乱(n=24)和感染(n=21)。直至周期15第1天，最常见的感染为呼吸道(n=22)和泌尿道(n=8)感染。诱导治疗期间中性粒细胞减少症导致57.1%(n=36)的血液及淋巴系统AE,巩固治疗期和维持治疗期均导致100%(n=28)的血液及淋巴系统AE.所有血小板减少病例均发生在诱导期间，腹泻和恶心仅在诱导和巩固阶段报告。该研究的结果表明，CLL2-GIVe方案是TP53突变CLL患者的一种有前景的一线治疗，最终再分期时PB的CR率为58.5%，MRD阴性率为78.0%。安全性特征可控。这些数据为不仅在医疗需求未满足的高危CLL中，而且在目前正在CLL13/GAIA试验中评价的所有未经治疗的CLL患者中探索这种三联疗法提供了理论基础。