恩曲替尼 Entrectinib 靶向 NTRK 融合阳性肿瘤的抗肿瘤药物详解

恩曲替尼英文名称 Entrectinib，商品名罗圣全（Rozlytrek），由罗氏公司研发，是一款同时靶向 NTRK 基因融合与 ROS1 融合的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，国内于 2022 年 7 月附条件获批上市。

　　该药物最大的特点是具备优秀的血脑屏障穿透能力，是首款同时覆盖实体瘤全身病灶与颅内转移灶的 NTRK 靶向药物，专门用于携带 NTRK1、NTRK2、NTRK3 基因融合的各类实体肿瘤。从药物作用机制来看，恩曲替尼能够精准结合 NTRK 融合蛋白的激酶结构域，阻断下游 RAS/RAF 肿瘤增殖信号通路，抑制肿瘤细胞持续增殖，同时诱导肿瘤细胞凋亡。不同于第一代 TRK 靶向药，该药物对颅内病灶同样保持稳定抑制效果，对于合并脑转移的患者可以有效控制脑部肿瘤进展，解决了很多不限癌种靶向药物入脑效果不足的临床短板。

　　药品获批分为两大适应症，第一项为不限癌种实体瘤，用于成人以及 12 周岁以上青少年，肿瘤为局部晚期或者已经发生远处转移，不存在有效的手术根治方案，既往治疗后出现疾病进展，且未携带 TRK 获得性耐药突变。适用肿瘤类型覆盖软组织肉瘤、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌、婴儿纤维肉瘤等数十种实体瘤，无论原发灶位于哪个器官，只要基因检测确认存在 NTRK 融合，即可符合用药条件。第二项适应症为成人 ROS1 阳性局部晚期非小细胞肺癌，本文重点围绕 NTRK 适应症展开解读。

　　支撑该项适应症获批的关键临床试验数据客观可靠，在 STARTRK 汇总研究中，未接受过 TRK 抑制剂治疗的 NTRK 融合实体瘤患者，独立评审确认的客观缓解率达到 57%，中位缓解持续时间超过 34 个月，大量患者可以实现长期疾病控制。在合并脑转移的亚组人群中，颅内病灶客观缓解率达到 55%，颅内抗肿瘤活性得到充分验证。儿童与青少年患者同样能够获得稳定疗效，12 周岁以上青少年按照体表面积调整给药剂量即可。需要明确用药前提，所有患者在用药前必须通过 NGS 二代测序或者 FISH 检测确认存在 NTRK 基因融合，没有基因检测阳性结果则不符合用药指征，不可盲目尝试用药。

　　在给药方案上，成人标准剂量为每日一次口服 600 毫克，12 周岁以上青少年根据体表面积分级给药，体表面积大于 1.51 平方米使用 600 毫克每日一次，体表面积在 1.11 至 1.50 平方米之间使用 400 毫克每日一次。胶囊可以随餐或者空腹服用，整粒吞服，漏服药物时无需在下一次加倍补药，仅顺延正常服药计划。在安全性层面，恩曲替尼整体耐受性良好，最常见不良反应为疲劳、味觉障碍、头晕、轻度恶心、水肿以及转氨酶升高，三级及以上重度不良反应发生率较低，大部分不良反应仅需对症处理，无需永久停药。该药物仅限用于未接受过 TRK 靶向治疗的初治 NTRK 融合患者，无法应对 G595R 等溶剂前沿耐药突变，患者在恩曲替尼治疗进展后，需要更换新一代 TRK 抑制剂继续后续治疗。

　　目前恩曲替尼已被纳入国内外实体瘤诊疗指南，成为 NTRK 融合阳性晚期实体瘤的一线首选靶向药物，尤其适合伴随脑转移的患者，填补了不限癌种精准治疗中颅内病灶控制的治疗空白。