埃拉菲布拉诺Elafibranor是什么药？药物作用机制与临床应用范围

埃拉菲布拉诺（Elafibranor，商品名Iqirvo）是一种口服、每日一次的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ双重激动剂，由GENFIT研发，Ipsen公司负责全球商业化（中国地区除外）。2024年6月获美国FDA加速批准，2024年9月获欧盟EMAconditional批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。

　　埃拉菲布拉诺的作用机制为选择性激活PPARα与PPARδ受体，通过调控胆汁酸代谢、炎症反应及纤维化通路发挥治疗作用。PPARα激活可下调CYP7A1酶活性，减少胆固醇向胆汁酸转化，降低胆汁酸合成；同时促进胆汁酸解毒与排泄，减少胆汁毒性对肝细胞及胆管细胞的损伤。PPARδ激活可调控胆汁酸转运体表达，改善胆汁淤积，同时抑制炎症因子释放，减轻肝脏炎症反应。非临床研究显示，埃拉菲布拉诺可诱导成纤维细胞生长因子21（FGF21）表达，进一步抑制胆汁酸合成，且无PPARγ激活相关的水钠潴留、体重增加等不良反应。

　　临床应用范围严格限定于成人原发性胆汁性胆管炎（PBC）。获批适应症为：联合熊去氧胆酸（UDCA）用于UDCA治疗应答不足的成人PBC患者；或单药用于无法耐受UDCA的成人PBC患者。PBC是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，以肝内小胆管进行性破坏、胆汁淤积、肝纤维化为特征，可进展为肝硬化、肝衰竭。

　　临床疗效基于III期ELATIVE研究（NCT0339443），该研究纳入217例UDCA治疗应答不足或无法耐受UDCA的PBC患者，随机接受埃拉菲布拉诺80mg每日一次或安慰剂治疗，联合或不联合UDCA。结果显示，治疗12个月后，埃拉菲布拉诺组51%患者达到胆汁淤积应答标准（碱性磷酸酶ALP<1.67倍正常上限、总胆红素正常、ALP下降≥15%），安慰剂组仅4%。亚组分析显示，无论是否联合UDCA，埃拉菲布拉诺均显著改善ALP水平，且可改善疲劳、瘙痒等PBC相关症状。

　　安全性方面，埃拉菲布拉诺常见不良反应为腹痛、腹泻、恶心、呕吐，发生率均为11%，多为轻中度。无严重肝毒性报告，安全性与安慰剂组相当。目前，埃拉菲布拉诺已被EMA、FDA批准为近十年来首个PBC新药，填补了UDCA应答不足患者的治疗空白。