吡托布鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的作用

吡托布鲁替尼（Jaypirca，Pirtobrutinib）是一种非共价（可逆）布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者带来了新的治疗希望。

　　吡托布鲁替尼的研发背景与特点

　　研发背景：CLL/SLL的治疗在过去十年中逐渐转向基于靶向抑制剂的方法，其中BTK抑制剂和B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL2i）是最成功的两类靶向抑制剂。然而，现有BTK抑制剂均通过共价结合BTK蛋白的C481残基发挥作用，易导致获得性耐药和长期毒性。

　　特点：吡托布鲁替尼作为第一种非共价BTK抑制剂，通过非共价键与BTK结合，避免了共价修饰的需要，从而在野生型和C481突变的BTK中保持强大的活性。

　　BRUIN临床试验概述

　　试验目的：评估吡托布鲁替尼在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和疗效。

　　试验设计：BRUIN是一项多中心、国际性的I/II期临床试验，患者接受口服吡托布鲁替尼单药治疗，剂量逐渐增加至推荐的II期剂量（RP2D）为每天一次200毫克。

　　患者情况：在CLL/SLL队列中，共有317名患者入组并可进行安全性评估，其中247名患者此前至少接受过一种BTK抑制剂治疗。

　　吡托布鲁替尼的疗效

　　总体缓解率（ORR）：在接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为73.3%，且大多数缓解为部分缓解。当考虑伴有淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）时，ORR增加至82.2%。

　　双重难治性患者：在双重难治性疾病患者亚组中观察到的ORR为70.0%，显示了吡托布鲁替尼在这一高风险群体中的疗效。

　　无进展生存期（PFS）：中位PFS为19.6个月，显示出吡托布鲁替尼在延长患者生存期方面的潜力。

　　吡托布鲁替尼的安全性

　　常见不良事件：最常见的不良事件包括感染、出血和中性粒细胞减少。与历史上的BTK抑制剂相比，吡托布鲁替尼在治疗相关不良事件方面表现出可耐受的安全性特征。

　　严重不良事件：未观察到心源性猝死等严重不良事件。总共有16名患者死于疾病进展以外的原因，但与吡托布鲁替尼治疗无直接关联。

　　为复发/难治性患者提供新选择：吡托布鲁替尼的出现为复发/难治性CLL/SLL患者提供了新的治疗选择，特别是对于那些对传统BTK抑制剂产生耐药性的患者。

　　改善预后：通过维持强大的活性和减少耐药性的发生，吡托布鲁替尼有望改善患者的预后和生活质量。

　　综上所述，吡托布鲁替尼作为一种新型非共价BTK抑制剂，在复发/难治性CLL/SLL治疗中展现出了有希望的疗效和可耐受的安全性特征。