阿西米尼为TKI耐药/不耐受CML患者点燃希望

慢性髓性白血病(CML)是一种罕见的骨髓增生性疾病，约占所有白血病病例的15%，9号染色体上的ABL1基因和22号染色体上的BCR基因，形成组成型激活的BCR-ABL1融合基因，也称为费城染色体。

　　CML患者在诊断时通常无症状，或者他们可能出现全身症状，例如脾肿大，同时伴有贫血和白细胞和血小板升高。CML可进一步分为慢性期(CP-CML)、加速期(AP-CML)或急变期，但大多数存在CP-CML。

　　虽然靶向BCR-ABL1 ATP竞争性TKI的使用已经极大地改善了CML患者的长期生存结局，但是仍然有一部分患者会出现耐药和/或不耐受且需要换药治疗。

　　BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗慢性髓系白血病（CML）的主要药物。虽然TKI极大地降低了CML患者的死亡率，改善了长期生存结局，但也有一部分患者出现治疗失败，且治疗线数越多，预后越差。因此，对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求，亟需优化治疗药物来破局。新型BCR-ABL变构抑制剂阿西米尼的出现为TKI耐药/不耐受CML患者点燃希望。

　　目前，有6种FDA批准的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可用于治疗CML。随着BCR-ABL1小分子TKI的引入，诊断为CML的患者可以预期接近正常的预期寿命。这种情况意味着CML患病率的增加可能是美国的结果，因为该国存在该疾病的幸存者人数增加。

　　作为CP-CML的初始治疗，国家综合癌症网络指南推荐第一代TKI伊马替尼或第二代药物之一：博舒替尼、达沙替尼，或尼罗替尼。此外，第三代TKI普纳替尼和最近批准的变构ABL1抑制剂阿西米尼是后期治疗的选择。伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼和普纳替尼均靶向BCR-ABL1的三磷酸腺苷结合口袋，从而抑制BCR-ABL1信号传导。这些药物的BCR-ABL1效力、毒性特征和给药方案不同。尽管有多种治疗选择，但患者可能无法耐受治疗或可能产生治疗耐药性，例如T315I突变，这将需要新的治疗选择。

　　阿西米尼是一种新型的BCR-ABL变构抑制剂，既有TKI级别的疗效，又降低了脱靶效应。阿西米尼具有独特的作用机制：作为BCR-ABL1的STAMP（专门针对ABL肉豆蔻酰袋）抑制剂，它可以在对先前治疗产生耐药性或不耐受性的CML患者中发挥活性。

　　基于CABL001X2101和ASCEMBL试验（NCT02081378和NCT03106779）的结果，FDA于2021年10月批准阿西米尼用于先前接受过2种或更多TKI治疗的CP-CML患者，以及使用T315I治疗的成人CP-CML患者突变。该批准是在加速批准程序下获得的，继续批准取决于更长的跟进时间。

　　CABL001X2101临床试验是一项1期、多中心、开放标签、剂量递增研究，包括141名CP-CML患者和9名AP-CML患者。参与者之前对2种或更多BCR-ABL1 TKI反应不足或不可接受的不良反应(AE)，并在一定剂量范围内每天接受一次或两次阿西米尼治疗。45名患有CP-CML和T315I突变的患者每天两次接受200 mg的阿西米尼。45人中有19人，即42%，实现了主要分子反应(MMR)，定义为BCR-ABL1IS在24周时小于或等于0.1%，在96周时达到22或49%。在接受过大量治疗的人群中，包括具有T315I突变的人群，未达到最大耐受剂量，并且具有疾病活动性的人群对治疗的耐受性良好。

　　ASCEMBL临床试验是一项多中心、随机分配的3期临床试验，其中233名CP-CML患者在2次或更多TKI后经历不耐受或治疗失败，以2:1的比例随机分配至阿西米尼40 mg，每天两次或每天500毫克博舒替尼。中位随访14.9个月后，阿西米尼组25.5%的患者在24周时达到MMR，而博舒替尼组为13.2%。

　　此外，在24周时，阿西米尼组49%的BCR-ABL1IS小于或等于1%，而博舒替尼组为23.7%。50%的阿西米尼组和60%的博舒替尼组发生3级或更高级别的AE。最后，阿西米尼组中有5.8%的患者因毒性而停止治疗，而博舒替尼组中这一比例为21.1%。

　　在CP-CML中推荐的阿西米尼剂量为每天一次口服80 mg或每天两次口服40 mg。在具有T315I突变的CP-CML患者中，推荐剂量为每天2次口服200 mg。患者中常见的AE包括上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、皮疹和腹泻。常见的实验室异常包括低血细胞计数和升高的胆固醇、胰酶、肌酐激酶和肝酶。

　　阿西米尼是一种令人振奋的新治疗选择，在三线治疗CP-CML患者（包括携带T315I突变的患者）中具有良好的AE特征。阿西米尼是一个非常有前景的CML治疗药物，可能是三线CML和T315I阳性患者的有效选择。