普纳替尼是治疗慢性白血病药物

普纳替尼是唯一一种专门用于抑制BCR-ABL1（有或没有突变）的第三代泛突变酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

　　适应症及用途

　　普纳替尼适用于治疗患有以下疾病的成年患者：

　　•慢性期(CP)慢性粒细胞白血病(CML)，对至少两种先前的激酶抑制剂具有耐药性或不耐受。

　　•没有其他激酶抑制剂适用的加速期(AP)或急变期(BP)CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

　　•T315I阳性CML（慢性期、加速期或急变期）或T315I阳性Ph+ALL。

　　使用限制：普纳替尼不适用且不推荐用于治疗新诊断的CP-CML患者。

　　临床试验中报告了普纳替尼服用过量的情况。据估计，一名患者通过鼻胃管注射了540毫克。用药过量后两小时，患者未校正的QT间期为520毫秒。随后的心电图显示窦性心律正常，未校正的QT间期分别为480毫秒和400毫秒。该患者在服药过量9天后因肺炎和败血症死亡。另一名患者在第1周期第2天自行服用165 mg。该患者在第3天出现疲劳和非心源性胸痛。一名患者连续12天每天多次服用90 mg，导致肺炎、全身炎症反应、心房颤动和中度心包积液。

　　如果发生药物过量，停止普纳替尼，观察患者并酌情提供支持治疗。

　　普纳替尼是一种激酶抑制剂。盐酸普纳替尼的化学名称为3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺盐酸盐。分子式为C 29 H 28 ClF 3 N 6 O，对应于569.02g/mol的式量

　　盐酸普纳替尼是一种灰白色至黄色粉末，pKa为2.77和7.8。普纳替尼在pH 1.7、2.7和7.5缓冲液中的溶解度分别为7790 mcg/mL、3.44 mcg/mL和0.16 mcg/mL，表明溶解度随着pH值的增加而降低。每片口服含普纳替尼10mg、15mg、30mg或45mg，相当于10.68mg、16.03mg、32.05mg和48.08mg盐酸普纳替尼，并含有以下无活性成分：乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉钠乙醇酸盐（B型）、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和片剂包衣。片剂包衣由滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇和二氧化钛组成。

　　普纳替尼是一种激酶抑制剂。普纳替尼抑制ABL和T315I突变体ABL的体外酪氨酸激酶活性，IC 50浓度分别为0.4 nM和2.0 nM。普纳替尼可抑制其他激酶的体外活性，IC 50浓度在0.1 nM至20 nM之间，包括VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH受体和SRC激酶家族成员以及KIT、RET、TIE2和FLT3。普纳替尼抑制表达天然或突变BCR-ABL（包括T315I）的细胞的体外活力。在小鼠中，与对照组相比，普纳替尼治疗减少了表达天然或T315I突变体BCR-ABL的肿瘤的大小。

　　普纳替尼的疗效在OPTIC(NCT02467270)（一项剂量优化试验）中进行了评估。符合条件的患有CP-CML的患者，其疾病被认为对至少2种既往激酶抑制剂具有耐药性或耐药/不耐受，或者具有T315I突变。通过p190或p210 BCR-ABL区域的Sanger测序对外周血进行T315I突变检测。CP-CML对先前激酶抑制剂的耐药性定义为未能实现完全血液学反应（3个月前）、次要细胞遗传学反应（6个月前）或主要细胞遗传学反应（12个月前），或新的BCR-ABL1激酶结构域突变或新的克隆进化的发展。患者的BCR-ABL1 IS要求>1%（通过实时聚合酶链反应）在试验进入时。患者接受三种起始剂量之一：每日一次口服45毫克、每日一次口服30毫克或每日一次口服15毫克。接受45 mg或30 mg起始剂量的患者在达到≤1%BCR-ABL1 IS后将剂量减少至15 mg每天一次。主要疗效结果指标为12个月时BCR-ABL1 IS≤1%。45 mg队列(N=94)的中位随访时间为27.0个月。下面仅描述推荐起始剂量45 mg的疗效结果。

　　总共282名患者接受了普纳替尼：94名患者接受了45 mg的起始剂量，94名患者接受了30 mg的起始剂量，94名患者接受了15 mg的起始剂量。普纳替尼的疗效在PACE(NCT01207440)中进行了评估，这是一项单臂、开放标签、国际多中心试验。符合条件的患者患有CML和Ph+ALL，其疾病被认为对先前的激酶抑制剂具有耐药性或不耐受。根据疾病阶段（CP-CML、AP-CML或BP-CML/Ph+ALL）、对先前激酶抑制剂的耐药性或不耐受性(R/I)以及T315I突变的存在，将患者分配到六个队列之一。通过p190或p210 BCR-ABL区域的Sanger测序对外周血进行T315I突变检测。

　　CP-CML对先前激酶抑制剂的耐药性定义为未能实现完全血液学反应（3个月内）、次要细胞遗传学反应（6个月内）或主要细胞遗传学反应（12个月内）。CP-CML患者在没有完全细胞遗传学反应的情况下出现反应丧失或出现激酶结构域突变，或在任何时间使用先前的激酶抑制剂进展为AP-CML或BP-CML也被认为具有耐药性。

　　AP-CML、BP-CML和Ph+ALL中的耐药定义为未能实现主要血液学反应（AP-CML为3个月，BP-CML和Ph+ALL为1个月）、主要血液学丧失反应（任何时间），或在使用先前的激酶抑制剂时没有完全主要血液学反应的情况下出现激酶结构域突变。不耐受的定义是，尽管在CP-CML患者未出现完全细胞遗传学缓解的情况下，或在AP-CML、BP-CML或Ph+ALL患者未出现主要血液学缓解的情况下，尽管进行了最佳治疗，仍因毒性而停用先前的激酶抑制剂。

　　患者每天口服一次普纳替尼 45 mg起始剂量。CP-CML患者的主要疗效结果指标是主要细胞遗传学反应(MCyR)，其中包括完全和部分细胞遗传学反应（CCyR和PCyR）。AP-CML、BP-CML和Ph+ALL患者的主要疗效结果指标是主要血液学缓解(MaHR)，定义为完全血液学缓解(CHR)或无白血病证据(NEL)。

　　该试验入组了449名患者，其中444名患者符合疗效分析：267名CP-CML患者（R/I队列：N=203，T315I：N=64）、83名AP-CML患者、62名BP-CML患者。CML和32名Ph+ALL患者。由于缺乏T315I突变状态的确认，5名患者不符合疗效分析资格，并且这些患者既往未接受过达沙替尼或尼洛替尼治疗。

　　研究完成时，试验（所有队列）的中位随访时间为40.5个月（范围：0.1个月至79.5个月）。CP-CML患者的中位治疗时间为35个月，AP-CML患者为21.1个月，BP-CML患者为3.2个月，Ph+ALL患者为2.9个月。