艾拉司群用于治疗晚期或转移性乳腺癌
发布日期:2024-12-01 浏览次数:
美国FDA批准艾拉司群用于患有ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性,在至少一种内分泌治疗耐药后的治疗。这是首个获批的口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)。III期临床研究EMERALD的研究结果显示在内分泌治疗耐药的ESR1突变患者中,艾拉司群组的中位无进展生存期(PFS)为3.8个月,而氟维司群或芳香化酶抑制剂组为1.9个月,艾拉司群组12个月PFS率达26.8%,远超氟维司群或芳香化酶抑制剂组的8.2%。
艾拉司群是一种雌激素受体拮抗剂,可与雌激素受体-α(ERα)结合。在ER阳性(ER+)HER2阴性(HER2-)乳腺癌细胞中,艾拉司群在诱导通过蛋白酶体途径介导的ERα蛋白降解的浓度下抑制17β-雌二醇介导的细胞增殖。艾拉司群在体外和体内均表现出抗肿瘤活性,包括在ER+HER2-乳腺癌模型中对氟维司群和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂以及具有雌激素受体1基因(ESR1)突变的耐药模型。
选择性雌激素受体降解剂(SERD)是直接靶向雌激素受体(ER)的内分泌治疗药物,这类药物与肿瘤细胞表面的ER结合,形成不稳定的复合物,降低了ER的稳定性,使其被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低肿瘤细胞的ER水平,抑制依赖雌激素的肿瘤细胞增殖。
我们比较熟悉的SERD是氟维司群,这是首个上市的SERD,需要肌肉注射,即需要打针,使用上相对不方便,更重要的是氟维司群治疗ESR1突变患者的疗效不佳。ESR1突变是常见的内分泌治疗继发耐药突变,就是初始芳香化酶抑制剂治疗耐药后常常会出现ESR1突变,也会导致后续的芳香化酶抑制剂(依西美坦等)、氟维司群疗效下降。因此临床上需要能克制ESR1突变的内分泌治疗药物,以提高后续内分泌治疗的疗效。
艾拉司群是一种新型口服SERD,临床前的细胞研究结果显示艾拉司群对CDK4/6抑制剂、氟维司群耐药乳腺癌细胞有明显抑制剂作用。
EMERALD是一项随机对照、开放标签、全球多中心临床研究,纳入478例患有ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性,其中228例患者具有ESR1突变。ESR1突变状态使用Guardant360 CDx检测血液中的ctDNA确定,纳入的ESR1突变仅限于配体结合域中的ESR1错义突变。
入组患者要求先前接受过一到两个内分泌治疗方案,(需包括CDK4/6抑制剂),并耐药进展。实际上所有入组患者先前都接受过CDK4/6抑制剂治疗,还有22.2%的入组患者先前接受过化疗。大部分入组患者(70%左右)都存在内脏转移。可以说入组的患者都接受过标准的一线内分泌治疗,进展后病情相对重一些,内脏转移比例较高。
入组患者被随机分配(1:1)接受每天一次随餐口服艾拉司群345 mg(艾拉司群组,n=239)或研究者选择的内分泌治疗(SOC组,n=239),其中包括氟维司群(n=166)或芳香化酶抑制剂(n=73),芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。
EMERALD主要疗效结果指标是无进展生存期(PFS),研究结果显示在全体入组患者和ESR1突变患者亚组中观察到PFS的统计学显著差异。
在228例(48%)有ESR1突变的患者中,艾拉司群组的中位PFS为3.8个月(95%CI:2.2,7.3),SOC组为1.9个月(95%CI:1.9,2.1)。风险比<hr/>为0.55[95%CI:0.39,0.77],2侧p值=0.0005),这意味着艾拉司群组的疾病进展和死亡风险相比SOC降低了45%。另外艾拉司群组的PFS获益也较为持久,12个月PFS率为26.8%,而SOC组仅为8.2%。
对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS探索性分析显示HR为0.86(95%CI:0.63,1.19),未达统计学显著差异,这表明全体入组患者的PFS改善主要归因于ESR1突变患者的PFS改善。
ORSERDU最常见的不良反应(>10%)包括实验室检测异常,包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST增加、甘油三酯增加、疲劳、血红蛋白减少、呕吐、ALT增加、钠减少、肌酐增加、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。
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