劳拉替尼在晚期 ROS1 阳性 NSCLC 患者中显示出持久的抗肿瘤活性

ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1重排很少见，但在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中是一个有吸引力的治疗靶点。目前，克唑替尼、恩曲替尼和瑞普罗替尼已被批准用于治疗ROS1阳性NSCLC。

劳拉替尼是第三代高效大环 ALK/ROS1 TKI，可竞争性结合三磷酸腺苷结合口袋，阻断 ALK 依赖性致癌信号传导。劳拉替尼的优点是通过减少p-糖蛋白-1介导的外排，对血脑屏障有很高的渗透率。此外，它对第一代和第二代ALK TKI治疗期间发生的大多数已知耐药突变（包括ALK G1202R突变）具有广谱活性。

在2024年ASCO年会上来自韩国国家癌症中心的Beung Chul. AHN教授介绍了一项洛拉替尼用于TKI初治ROS1阳性晚期NSCLC的II期研究结果（摘要号8519）。

纳入标准

• 通过基于 NGS 的靶点测序鉴定具有 ROS1 重排的转移性或复发性 NSCLC
• 未接受过治疗或既往接受过一次铂类双药化疗的全身治疗
• 根据 RECIST 1.1，至少有一个可测量的疾病病变
• ECOG 体能状态 0-2
• 年龄 ≥ 18 岁
• 足够的血液学、肝肾功能
• 书面知情同意书

排除标准

• 预期寿命少于 12 周
• 既往接受过 ROS1 抑制剂治疗
• 症状性不受控制的脑转移
• 5 年内的其他恶性肿瘤，但充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的的手术治疗的局限性前列腺癌和以治愈为目的的手术治疗的导管原位癌除外
• 不受控制的并发疾病
• 怀孕或不愿使用有效的避孕措施
• 已知对劳拉替尼和/或其赋形剂过敏

试验方法

2019 年 6 月 3 日至 2023 年 4 月 26 日期间，共入组了 32 例 ROS1 阳性 NSCLC 患者。中位年龄为60岁，63%为女性，均为腺癌组织学患者（100%）。32 例患者中有 21 例 （66%） 未接受过治疗，11 例 （34%） 既往接受过铂类化疗。患者接受洛拉替尼 100 mg 每日 1 次口服，连续 21 天为一个治疗周期，直至研究者确定疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或死亡。

主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

试验结果

• 中位随访时间为15.6个月。22例（69%）患者达客观缓解。
• 总体中位PFS为35.8个月（95% CI，未达到），中位OS未达到。
• 初治和经治患者的ORR具有显著差异，分别为81%和46%；初治组PFS未达到，对比经治组PFS（13.9个月）无显著差异。
• 最常见的 3-4 级治疗相关不良事件是高甘油三酯血症（32 例患者中有 8 例 [25%]）和高胆固醇血症（5 例 [16%]）。没有与治疗相关的死亡报告。

结论

洛拉替尼在TKI初治的晚期ROS1阳性NSCLC患者中表现出持久的临床活性，包括那些有中枢神经系统转移的患者。不良事件主要为低级别，与长期给药相符。但这项研究的患者例数相对而言比较少，只有32例，而且有效率并不是特别亮眼。由于其治疗选择有限，劳拉替尼可以整合到 ROS1 阳性NSCLC 的早期治疗阶段。