艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）说明书

【艾坦药品名称】	通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 英文名称：Apatinib Mesylate Tablets 汉语拼音：Jiahuangsuan Apatini Pian
【艾坦成份】	本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼 化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 分子式：C24H23N5O.CH4SO3 分子量：493.58
【艾坦性状】	本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【艾坦适应症】	本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。
【艾坦规格】	按阿帕替尼（C24H23N5O）计：0.25g。
【艾坦用法用量】	本品应在有经验的医生指导下使用。 推荐剂量：850mg，每日1次。 服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。 治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 肝肾功能不全患者的用药： 目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。 剂量调整： 在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期（28天为一周期）。 当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过2周）直至状态缓解或消失，随后继续按原剂量服用。若2周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量：（1）第一次调整剂量：750mg，每日一次；（2）第二次调整剂量：500mg，每日一次（关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的“注意事项”）。如需要第三次调整剂量，则永久停药。 对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应永久性地停用本品。尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用本品。择期手术之前，应暂缓本品使用（见“注意事项”） 坦不良反应】 临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。 有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项3期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176例患者服用本品850mg qd治疗。72％的受试者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为92.05％和71.43％，3/4级不良反应的发生率为51.7％和24.18％。常见不良反应（发生率≥5％）中，试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为6.25％和6.59％，常见的严重不良反应均为上消化道出血。 另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究（n=141）提供了支持数据。该研究中接受850mg qd治疗的受试者共47例。研究人群基线特征与3期相似。850mg qd 组有35例患者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。850mg qd组和安慰剂组不良反应（根据NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为78.72％和56.25％，3/4级不良反应发生率分别为34.04％和16.67％。 特别关注的不良反应 血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的3期临床研究中，试验组共62例（35.23％）患者出现血压升高，其中8例为3级血压升高，未发生4级血压升高；安慰剂组有5例出现血压升高（5.49％），均为1/2级，无3/4级血压升高发生，两组均未出现高血压危象。发生血压升高的患者大多在服药后2周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好控制。 蛋白尿：在3期临床研究中，试验组共78例患者（44.32％）出现蛋白尿，其中4例为3级，未发生4级蛋白尿；安慰剂组共15例患者（16.48％）出现蛋白尿，均为1/2级，无3/4级蛋白尿发生。蛋白尿一般在服药后3周左右发生，可通过暂停给药或剂量下调而缓解。 手足综合征：在3期临床研究中，试验组共49例患者（27.84％）发生手足综合征，其中15例为3级，未发生4级手足综合征。安慰剂组有1例患者（1.10％）发生2级手足综合征。手足综合征多在服药后3周左右发生，对症治疗可减轻。 出血：在3期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组和对照组出血的发生率分别为19.89％、24.18％，中重度出血发生率分别为3.41％、7.69％。发生大便潜血的患者一般在服药后第1周期内发生。 心脏毒性：在3期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生5例（2.84％）和1例（1.10％）心电图异常，包括窦性心动过缓、部分ST-T改变、心率减QT间期延长、急性心肌梗塞等。 肝脏毒性：在3期临床研究中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、r-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶升高等，试验组与安慰剂组发生情况无显著差别。肝酶异常多数在服药后第2周期开始发生。 注意事项】 特别注意事项 出血： VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的危险。在阿帕替尼的2、3期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者，未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际化标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。 对于重度（3/4级）出血的患者，建议暂时停药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。 凝血功能异常（APTT＞1.5×ULN或INR＞1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。 心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT 间期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。 用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍继续，建议停药。对于出现3-4级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50％的患者建议停药。 肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品。尚未在肝功能不全人群中进行研究，既往有肝功能不全患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能）。重度肝功能不全患者禁用。当患者发生3/4级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶级总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续服用（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。 一般注意事项 血压升高：血压升高是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品。 蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。建议患者定期监测尿常规，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。 皮肤毒性：手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2级）。1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑或不影响正常活动的不适；2级定义为手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生手足综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保存皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如连续出现3次≥2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。 腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。 服用本品期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。 伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前级手术后的30天内，暂时停止服用本品。 对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。 患者须知 1、目前尚无本品与其他化疗药物联合应用的数据，如与其他化疗药物联合应用，可能会增加不良反应发生率及严重程度，请在医师指导下谨慎使用。 2、在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此育龄期男性和育龄妇女在用药期间及停药后8周内应注意避孕。 3、对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、肾病综合征的患者，发生期间应停用本品。 【艾坦临床研究】 在两项随机对照研究中评价了本品单药用于晚期胃癌的疗效和安全性。 一项多中心、随机、 双盲、 安慰剂平行对照的Ⅲ期临床研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行了评价。研究入组了 267 例既往接受过二线治疗后失败（治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、 治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发） 的晚期胃癌患者，包括胃-食管结合部腺癌患者。 接受阿帕替尼治疗患者中位年龄 58 岁， 75％为男性； 27％患者 ECOG 评分为 0， 73％患者 ECOG 评分为 1；约 60％进行过根治术治疗，约 22％进行了胃全切手术， 35％进行了胃大切手术； 68％原发灶为胃癌， 22％为胃食管结合部腺癌； 21％患者转移灶累积器官数超过 2 个， 56％患者存在肝转移， 92％患者临床分期为 IV 期； 66％患者既往接受过至少 2种系统化疗，一线化疗基础用药包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、阿霉素类，二线化疗主要以伊立替康为基础治疗的方案。 试验组与安慰剂组受试者基线特征和人口学数据均衡可比。 患者按 2： 1 随机接受阿帕替尼片 850 mg 每日 1 次（ n=176）或安慰剂每日一次（ n=91）， 28 天为一个周期。 试验组患者平均接受治疗周期数为 2.9， 72％的受试者接受了 2 个周期或以上的 治疗。 研究主要疗效评价指标为总生存期（ OS），次要疗效指标包括无进展生存期（ PFS） 、 疾疾病控制率（ DCR） 和客观缓解率（ ORR） 。试验组中位总生存期较安慰剂组延长，降低死亡风险约 30％。 次要终点 PFS、 DCR 亦高于安慰剂组， 总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。 表 3 列出了主要疗效结果， 图 1 为生存曲线图。 另外一项多中心、随机、 双盲、 安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象，共入组 141 例受试者，其中安慰剂组 48 例、 850mg qd 组 47 例、 425mgbid 组 46 例， 28 天为一个周期，主要终点指标为无进展生存期。结果： 850mg qd 组患者的中位无进展生存期为 3.7 个月， 425mg bid 组患者为 3.2 个月，与安慰剂组相比差异均有统计学意义（ P<0.0001） 。 两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组。 表 4 列出了主要有效性数据。