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新药让肺癌患者找回抗癌希望

发布日期:2021-11-04 浏览次数:

新药让肺癌患者找回抗癌希望


曾经只能黯然放弃,如今却能从死神手里再“抢回”将近1年生命!新药让肺癌患者找回抗癌希望!

相信大家都听过这样的一句话RAS突变与接近三分之一的人类癌症有关。

在细胞的许多正常生理过程中,RAS处于一个非常关键的“枢纽”地位,具备将胞外信号传递入细胞内的作用。而KRAS突变是RAS突变中最常见的亚型,因其导致的癌症不仅种类非常多,恶性程度也比较高,对各类治疗方案敏感性更差。

就在不久的几年前,这类突变的出现,还意味着患者只能黯然放弃进一步的抗肿瘤治疗。

 

四次基因检测,KRAS突变的出现,到最终放弃治疗

一名55岁的中年女性,一生从未吸烟,却在2016年10月、一次针对普通的咳嗽的治疗中,被诊断为肺腺癌

新药让肺癌患者找回抗癌希望

 

此时她还是幸运的,确诊时仍有手术的可能。确诊仅一个月后的2016年11月,这名患者接受了右上肺叶切除术。而进一步的检查结果显示,患者存在内脏胸膜受累,属于Ⅰb期;术后病理检测结果提示,患者TTF-1 (+)、NapsinA (+)、TG (-)、ALK (-)、ROS-1 (-) ,属于浸润性腺癌。

根据标准的处理措施,医生为患者选择了辅助治疗。此后,患者每隔三个月接受了四个周期的辅助化疗(培美曲塞+顺铂)。但在其后2017年4月复查的时候,增强CT扫描结果显示,患者发生了脊柱转移,分期为Ⅳ期。

直到此时,患者仍存有一些希望。

基因检测结果提示,患者存在EGFR外显子19缺失。这是一种比较常见的EGFR突变亚型,根据临床研究的经验,使用第一至第三代EGFR抑制剂都能取得比较好的疗效。而且患者此时并不存在KRAS突变,没有对EGFR抑制剂耐药的指征。

于是医生为患者选择了吉非替尼的治疗方案,每天的用药剂量为250 mg。

在吉非替尼的治疗下,患者的疾病控制稳定。这样的平稳一直持续到了接近1年,直到2018年1月,患者复查增强CT扫描时,再次发现了脊柱转移。

患者对吉非替尼耐药了。又一次的基因检测结果证实,患者因发生EGFR T790M突变而耐药。而与此同时患者的PD-L1表达为阴性,使用免疫治疗的路也被堵死了。

不过好在,EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗选择比较丰富,医生根据基因检测的结果,为她选择了奥希替尼的治疗方案,每日剂量80 mg。

这一方案将患者的稳定期再次延长了12个月——直到骨同位素扫描结果显示,患者最终还是发生了广泛的骨转移,肿瘤再次脱离了控制。

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进一步的基因检测提示,患者的分子分型再次发生变化,EGFR T790M阴性, EGFR外显子19缺失(MAF:22.58%),但KRAS外显子2号(G12D,MAF:13.34%)和外显子3号(Q61H,MAF: 0.43%) 却发生了突变。KRAS突变的存在意味着,即使患者此时存在EGFR ex19del突变,也仍然无法从包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂的治疗中获益了。

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无法选择靶向方案,患者最后接受了化疗。两个周期的白蛋白紫杉醇加6周卡铂的治疗并没能为患者带来任何的改善,由于身体状况再也无法承受更激进的治疗,患者放弃了包括免疫检查点抑制剂在内的所有进一步抗肿瘤治疗。

这是一个患者在服用奥希替尼治疗后,发生KRAS突变并快速进展的典型案例。在整个治疗过程中,患者的方案选择一直很稳妥,争取到了将近3年的生存。但KRAS突变就像是一颗炸弹落下,彻底摧毁了岌岌可危的平稳。

 

基于中国患者的分析:常见突变亚型,各类方案疗效均不佳

一篇2018年发布的基于中国患者的统计研究[3],分析了在当时的治疗条件下,KRAS突变患者的生存情况。研究中评估的KRAS突变患者,绝大部分选择了化疗作为一线治疗方案,包括培美曲塞+顺铂/卡铂、紫杉醇+顺铂/卡铂、吉西他滨+顺铂/卡铂、培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗,还有1例患者参与了临床试验,接受了纳武单抗+培美曲塞+卡铂的治疗。

而统计的结果,不论选择了何种化疗方案,KRAS突变阳性的患者,接受一线治疗的整体缓解率仅有11.5%,远远低于KRAS突变阴性(也就是没有KRAS突变)患者接受各类一线治疗的缓解率43.6%

及时同样接受了一线化疗,KRAS突变阳性患者的缓解率也远远不如KRAS突变阴性的患者(11.5% vs 29.9%)。

新药让肺癌患者找回抗癌希望

 

直至最后随访,KRAS突变阳性患者的中位无进展生存期仅有1.5个月,远远短于KRAS突变阴性患者的7.6个月

新药让肺癌患者找回抗癌希望

 

在当时,没有一种真正有效靶向治疗方案的情况下,KRAS突变患者的生存情况令人担忧。

 

新药问世,颠覆生存期!用药10周,病灶缩小非常明显!

Sotorasib(AMG-510)是第一款正式获批上市的KRAS抑制剂,主要用于治疗KRAS突变中G12C突变亚型的患者。对于这一部分患者来说,这款新药的到来如救火。

在Sotorasib的Ⅰ期临床试验中,同样有一位55岁的女性非小细胞肺癌患者[2]。她的突变亚型是KRAS G12C,在接受Sotorasib治疗的10周后,一个靶病灶明显缩小、一个病灶几乎彻底消失了

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在这项试验中,接受治疗的患者,中位缓解持续时间为10.9个月。换句话说,近半数的患者,通过Sotorasib的治疗,延长了接近1年的生命

Ⅱ期CodeBreaK 100试验的结果更加令人鼓舞。根据最近一届世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新研究数据,中位随访12.2个月时,接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者,整体缓解率为37.1%,疾病控制率达到了80.6%,中位缓解持续时间10个月

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这项研究的特点在于,研究中所纳入的患者,均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗,34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗,22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。

对于KRAS突变的患者们来说,一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情,许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中,约90%的患者曾经接受过铂类化疗,91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗,81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率,将大大扩充可能受益的患者群体。

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