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肺癌存在STK11基因突变,就不能用免疫治疗了吗?

发布日期:2021-11-06 浏览次数:

肺癌存在STK11基因突变,就不能用免疫治疗了吗?

随着免疫治疗的发展,对于非小细胞肺癌患者的一线治疗用药越来越精确。如果存在EGFR/ALK突变,可以选择靶向药物;如果没有合适的驱动基因突变,但PD-L1表达高,可以选择免疫药物。

 

为了更好地预测使用PD-1类药物的疗效,患者还需要进行基因测序,但如果测序出来的指标预示免疫治疗效果不佳,那么患者又该如何选择呢?

 

今天癌度给大家分享一个案例,通过这个案例我们可以了解,某些基因,比如丝氨酸/苏氨酸激酶(STK11),并不能完全作为评判患者是否能使用免疫治疗的标准。

 

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STK11基因突变,

是否意味着免疫治疗疗效不好?

 

STK11基因编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以调控细胞对基因损伤修复、能量代谢、肿瘤应答攻击、抑制肿瘤发生,是一个非常重要的基因。30%的非小细胞肺癌会发现STK11基因突变。如果患者存在KRAS基因突变或者有吸烟史,则有更高概率发生STK11基因突变。

 

相比STK11和TP53共同突变,STK11和KRAS突变的肺癌使用化疗的效果不佳。此外,还有研究表明,STK11和KRAS共同突变的肺癌,使用免疫治疗效果不好。相比没有STK11基因突变的患者,STK11突变的肺癌即便使用含铂化疗与PD-1抑制剂治疗,治疗效果仍然较差。

 

STK11与KEAP1基因经常共同突变,相比这两个基因未突变的患者,STK11和KEAP1基因共同突变而且TMB较高的肺癌,使用免疫治疗的疗效也是较差。

 

根据这些研究结果,很多人提出了一些假说,比如STK11基因可以诱导T细胞衰竭和免疫抑制,或者参与建成对免疫治疗不友好的“冷肿瘤”环境,影响PD-L1表达。

肺癌存在STK11基因突变,就不能用免疫治疗了吗?

 

图1. SKT11基因与免疫治疗的疗效

 

但也有研究表明STK11突变的患者与STK11未突变的患者相似,免疫治疗对这两类患者的疗效没显著区别。KEYNOTE-24研究中,不论STK11和KEAP1基因突变如何,帕博利珠单抗单药的疗效都比含铂化疗要好。

 

这些自相矛盾的结果表明,STK11基因突变并不能作为免疫疗效预测的指标。

 

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STK11和KRAS双突变的肺癌,

免疫治疗后完全缓解

 

一名68岁女性吸烟患者,检查发现右肺有疑似病灶,肿瘤病灶大小为5.2厘米,双侧肺门和隆突下淋巴结肿大。通过对肺部肿块的穿刺活检表明,患者罹患的是中度分化的肺腺癌。

 

为了验证肿瘤的转移情况,患者进行了PET-CT的检查,发现有多处的脏器转移。包含左腋窝、颏下淋巴结、心膈角、腹膜和肠系膜。此外还发现脑部有一个0.5厘米的转移灶,随后对脑转移灶进行了立体定向放射治疗。

 

通过第二代基因测序技术,发现了KRAS基因的G12V突变,以及STK11基因的失活突变。肿瘤突变负荷TMB数值为每兆碱基4个突变。PD-L1的表达为20%。尽管存在STK11基因突变,但这名患者一线治疗仍然选择PD-1抑制剂联合化疗。PD-1抑制剂是帕博利珠单抗,化疗药物为卡铂与培美曲塞。

 

三个治疗周期之后的影像学检查显示病灶显著缩小,六个周期后的PET-CT检查表明肿块、肺门淋巴结等几乎完全缓解,肠系膜和腹膜的肿块也完全消失了。

 

治疗7个月以后,发现颏下淋巴结出现了适度进展,但是其他部位还是完全缓解。为此患者改用了治疗方案,改用多西他赛联合雷莫芦单抗。但是换药没有能让颏下淋巴结出现缩小的迹象,而且出现了严重的不良反应。由于颏下淋巴结持续生长,采取了手术治疗,然后重新使用帕博利珠单抗和培美曲塞的维持治疗。

肺癌存在STK11基因突变,就不能用免疫治疗了吗?

 

图2. 患者用药和影像学检查的过程

 

切除的颏下淋巴结检测为低分化腺癌,没有出现肿瘤细胞坏死,但是有免疫细胞浸润。

 

截止目前,患者距离确诊病情已经18个月了,通过使用帕博利珠单抗和培美曲塞维持治疗,患者仍表现为完全缓解的状态。

 

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STK11基因突变不是

拒绝PD-1抑制剂的标准

 

尽管有报道表明,如果存在STK11基因突变,对患者使用PD-1抑制剂进行治疗会产生不利影响,可能会导致原发性耐药。而今天分享的案例,患者存在STK11和KRAS突变,使用免疫治疗却达到了非常好的效果。这提醒我们不能将一些检测指标绝对化。

 

另外,如果患者在使用PD-1抑制剂或靶向治疗期间,有孤立性淋巴结或病灶进展,不要轻易更改治疗方案,通过手术或局部放疗处理掉孤立进展病灶,继续维持原有的治疗方案,这样会让患者受益最大化。

 

参考文献:Ranjan Pathak MBBS, MHS, Ravi Salgia MD PhD,complete response to combined pembrolizumab and platinum-doublet in a patient with STK11/KRAS mutated advanced lung adenocarcinoma, Clinical Lung Cancer (2021)

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