8月12日，帕博利珠单抗联合仑伐替尼（俗称“可乐组合”）一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的新适应证上市申请获美国食品药品管理局（FDA ）批准1。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞。仑伐替尼是一种多靶点抑制剂，具有新颖的结合模式，能够选择性抑制血管内皮生长因子受体和成纤维生长因子受体。
本次批准是基于关键性III期CLEAR/KEYNOTE-581临床试验，在该试验中，共纳入了1069例晚期 RCC 患者， 与常规的舒尼替尼方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和确认的客观缓解率（ORR）等疗效结局指标上表现出了具有统计学意义的显著改善。
结果显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼一线治疗晚期 RCC 患者，疾病进展或死亡风险降低了 61%（HR=0.39，95% CI：0.32-0.49；p<0.0001），中位 PFS 为 23.9 个月，而对照组为 9.2 个月。对于 OS，与对照组相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼使死亡风险降低了 34%（HR=0.66，95%CI：0.49-0.88；p=0.0049）。此外，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的患者确认的 ORR 为 71%（95% CI：66-76）（n=252），对照组为 36%（95% CI：31-41）（n=129）。帕博利珠单抗+仑伐替尼获得了16%的完全缓解（CR）率和55%的部分缓解（PR）率，而对照组的 CR 率为 4%，PR 率为 32%。
作为肿瘤治疗中的王炸组合，“可乐组合”在子宫内膜癌、肺癌、胃癌、肠癌等十大癌种中均展现出非凡的实力。
子宫内膜癌
2021年7月，FDA批准帕博利珠单抗+仑伐替尼用于不存在微卫星高不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者，这些患者既往接受全身治疗后病情进展，且不适合根治性手术或放疗2。
此次批准是基于关键III期KEYNOTE-775/Study 309试验结果，与化疗(阿霉素或紫杉醇)相比，帕博利珠单抗联合仑伐替尼显示出了OS和PFS的显著改善，患者死亡风险降低了32% (HR=0.68 [95% CI, 0.56-0.84];p=0.0001)，疾病进展或死亡风险降低了40% (HR=0.60 [95% CI, 0.50-0.72];p＜0.0001)。ORR也具有显著改善，帕博利珠单抗联合治疗组和化疗组分别ORR分别为30%和15%，CR率分别为5%和3%，PR率分别为25%和13%。
胃癌
EPOC1706研究是一项开放标签、单臂的II期临床试验3，旨在评估帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性。
研究总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者，中位随访时间为12.6个月。29例患者中1例（3％）患者达到了CR，19例（66％）患者达到了PR，其余的9例（31％）患者病情稳定（SD），且这9例患者中8例的肿瘤大小有所减小，即所有患者的病情都得到了控制，疾病控制率（DCR）高达到100％。中位OS尚未达到，但治疗12个月的生存率已超过70%，展示了免疫联合治疗长期生存的特点。
胆管癌
作为一种侵袭性肿瘤，胆管癌预后较差。在一项单臂试验中，共纳入32例晚期胆管癌患者，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼的非一线治疗。治疗结果显示：32例患者中，53%（17例）的患者获得SD，25%（8例）获得PR。ORR为25%，DCR为78.1%，中位PFS为4.9个月，中位OS为11.0个月。
分析发现，PD-L1表达阳性组（N=11）比PD-L1表达阴性组（N=21）PFS（6.3 vs. 4.5个月，P=0.005）和OS（20.7 vs. 8.4个月，P=0.03）延长，说明PD-L1表达水平是一个潜在的预后因子4。
肝细胞癌
2019年7月FDA已经授予帕博利珠单抗与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。
2020年7月底，JCO杂志公布了“可乐组合”针对晚期肝细胞癌的治疗数据5，研究共纳入104例肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）/天或8mg（小于60kg）/天，帕博利珠单抗剂量是200mg（3周一次）。
结果显示，100例患者中，46例患者肿瘤显著缩小，ORR为 46%，包括11例患者肿瘤完全消失；中位OS高达22个月，6个月OS率为81%，1年OS率为67.5%。更重要的是，随着随访时间的延长，可乐组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期，意味着这些患者可能获得长期生存的机会。
非小细胞肺癌
在一项多中心、开放性Ib/II期研究中，纳入了21例晚期非小细胞肺癌患者，接受仑伐替尼20mg/天+帕博利珠单抗200mg/三周治疗。结果发现，ORR为33.3%（包括1例CR，6例PR），DCR为80.9%，中位PFS为5.9个月。
尿路上皮癌
在2020年ASCO-SITC大会上公布了帕博利珠单抗+仑伐替尼用于晚期尿路上皮癌的研究结果。这项Ib/II期试验纳入了20例晚期尿路上皮癌患者。入组患者接受仑伐替尼20mg/天+帕博利珠单抗 200mg/三周治疗。其中PD-L1阳性患者占45%，阴性患者占25%。20%为初治患者，55%的患者既往经一线治疗，25%经二线治疗。ORR为25%（1例PR及4例CR），DCR为70%。相比帕博利珠单抗单药二线治疗21%的有效率，略有提高。中位PFS为5.5个月。
头颈鳞癌
2018年ASCO年会上也报道了“可乐组合”在头颈鳞癌中的研究结果，该Ib/II期试验纳入了22例晚期头颈鳞癌患者，其中86%的患者既往接受过≥1线治疗，接受仑伐替尼20mg/天+帕博利珠单抗 200mg/三周治疗。ORR为40.9%，并且大部分患者都观察到了肿瘤缩小，中位PFS为8.2个月。
相比之下，帕博利珠单抗单药治疗头颈鳞癌的ORR只有15%-18%，中位PFS为2个月左右，联合方案带来了重大突破。
随着肿瘤医学的迅速进展，近十年来靶向及免疫的不断进步，靶向药越来越低毒高效，免疫治疗也越来越长效平稳，将这两个强强方案联合使用，势必潜力无穷。从以上的各种临床试验可以看出，可乐组合在肝癌、胃癌及众多癌种领域，既有广泛的参与度，又有临床验证及医学界认可的治疗效果。目前中晚期癌症治疗逐渐进入了“靶向+免疫”的联合治疗时代，相信在不远的未来，仑伐替尼联合帕博利珠单抗将持续给中国患者带来福音。
