【专家说】“广谱”靶向药PD-1与PD-L1单抗

肿瘤的发生主要是两大因素导致的：一个是细胞本身发生了癌变，另一个是肿瘤细胞发生了免疫逃逸，在肿瘤的生长过程中，人体的免疫功能是能够主动清除肿瘤细胞的，但是肿瘤细胞特别狡猾，它会通过特殊机制逃过人体的淋巴细胞对它的杀伤。免疫逃逸最重要的一个机制就是PD-1/PD-L1信号通路，PD-1（即程序性死亡受体-1，programmed death receptor-1）是T细胞上主要存在的一种抑制性受体，与PD-L1（即程序性死亡受体配体-1，programmed death receptor ligand-1, ）相互作用，可抑制T细胞增殖、活化。在正常机体中，PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用；而在肿瘤发生时，PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。

现在临床用来阻断PD-1/PD-L1信号通路的方法，就是针对它的单克隆抗体，我们称为PD-1单抗或者PD-L1单抗。

这两个单抗针对的目标不一样，一个是针对淋巴细胞上面的PD-1，一个是针对肿瘤或者肿瘤微环境当中的PD-L1，最后的目的都是为了阻断信号通路。

肿瘤的治疗都是在不断精准化、精确化，靶向治疗是我们主要的目标。恰恰在肿瘤免疫治疗这一块，它有点特殊，因为实际上我们肿瘤的免疫治疗，从个体的细胞来说，还是有精准化的趋势在里面，但是总体而言对肿瘤杀伤的机制是相似的，不管是哪类肿瘤，如果能够启动应对肿瘤的免疫功能的话，都是通过肿瘤杀伤细胞，细胞毒性的杀伤细胞，包括NK细胞，把肿瘤细胞消灭掉。实际上在所有的肿瘤当中都存在同样的免疫机制。所以如果我们针对的是这种免疫机制的话，比如说用的是PD-1/PD-L1这一类药，它就可能在比较宽的肿瘤类别当中起免疫杀伤作用。

尽管PD-1/PD-L1针对的是相对比较广谱的肿瘤，但是肿瘤与肿瘤之间有个体差异，现在很多基础研究也看到，不同的肿瘤的肿瘤周围的微环境差别还是很大的。有些肿瘤有非常明显的复杂的微环境，比如说各种淋巴细胞的浸润，各种炎细胞的浸润，各种间质细胞的浸润，不同的肿瘤的微环境就导致了肿瘤不同的特质。现在这方面的研究也是一个热点，对肿瘤相关的免疫和肿瘤的微环境的研究，已经从基因的层面逐渐到了微环境的代谢组学的层面。最近这两年一些新的文献也看到，有些肿瘤可以根据整个微环境的表现，把肿瘤分成不同的类型，比如说所谓的炎性细胞型或者肿瘤细胞型等等。

实际上，PD-1/PD-L1在肿瘤杀伤中起作用是有条件的，病人自身要有基础的免疫功能，如果病人的肿瘤细胞完全没有任何外在环境的约束，而这个病人本身又完全没有防卫肿瘤的免疫功能，不管是哪种免疫治疗，疗效都是有限的。除非完全是人工制造的重组的T细胞，比如说CAR-T细胞可能会有作用。所以即便是同一个类型的肿瘤，在不同病人身上也有差别。目前的临床数据，确实看到在血液肿瘤里边有很多对PD-1/PD-L1的反应是非常好非常不错。在实体肿瘤当中也可以看到，比如说黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等等，是相对有一定谱系表现的肿瘤。

PD-1/PD-L1对一部分的肿瘤亚型有非常好的疗效，我们也在尝试通过一些检查来提前预测。一般来说PD-1/PD-L1高表达的肿瘤，它对PD-1治疗的反应相对来说就比较高。比如霍奇金淋巴瘤相对反应比较高，而弥漫大B的PD-1/PD-L1表达比较低，反应就差一点。但也不是完全如此。比如血管免疫母T细胞淋巴瘤的PD-1/PD-L1是很高的表达，却不一定会有非常好的疗效。实验室的检测应该说可以做一定的参考，但是不能完全按照这个来做，关键还是临床的数据。

在淋巴瘤的众多亚型当中，临床疗效最好的是霍奇金淋巴瘤，PD-1/PD-L1的临床反应率最高。我们看到还有很多的其他淋巴瘤类型，其实也是有反应的。比如说原发纵膈的弥漫大B和原发中枢的弥漫大B、还有一些 EB病毒转化相关的弥漫大B，也是有一定反应的。在T细胞淋巴瘤当中，像NK/T细胞淋巴瘤，它的反应也是比较好的，非特指的外周T细胞淋巴瘤，一部分病人也是有反应的。而血管免疫母T细胞淋巴瘤，我们看到国外的临床数据，早期它是一个禁忌，多数病人用了以后会出现肿瘤的超进展，但是现在临床当中，我们发现反应是个体化的，在个别的病人身上说不定用了这个药以后，也有非常出奇的疗效。

目前PD-1/PD-L1实际上都是用在难治复发的肿瘤或者淋巴瘤类型，这种类型不管是哪种治疗手段，我们的近期目标首先是追求一个比较长时间的缓解或者长期的一个无病的生存，这种长时间的无病生存如果超过5年或者更长时间，这个病完全可能就被治愈了。

今天 PD-1/PD-L1追求的终极目标是治愈。从我们看到的临床数据，完全无病生存已经超过5年的病人也是比较多了，我们推测这种病人多半可能是被治愈了，这种可能性是很高的。

关于PD-1到底是单药还是联合治疗的问题，我个人的经验是联合治疗比单药治疗要好。尽管从理论上来说，PD-1作为免疫治疗不应该联合免疫抑制的细胞毒性的化疗药物。但实际的临床数据做出的结果跟我们原来的预测不是完全吻合的。如果这个病人病情本身控制的比较好，他的PD-1的反应非常理想，比如说霍奇金淋巴瘤单药治疗就达到CR了，这种病人当然就没有必要去增加新的药物。但是对一些更复杂的病人来说，如果要争取彻底治愈，或者要争取在有限的时间能够取得更好的疗效，我觉得PD-1联合治疗是比较好的选择。

我个人的意见是应该要停药。一个药物，给病人长期或者终身用药跟我们医学的追求是不一致的。用多少，时间多长停药的问题，倒是值得探讨。

目前来说，一个病人取得最佳的控制以后，两年的时间就可以考虑停药了。两年是基本上大家比较公认的一个时间的界限，可能有些病人不太放心，或者医生不太放心，可以适当的延长。在真实情况当中，确实有很多病人没有停药，他为了追求保险，时间延长到三年或者更长的也有。我觉得两年左右是一个比较恰当的时间。

现在我们在临床用的都是PD-1单抗，PD-1单抗目前在国外有很多产品，国内也有很多。PD-L1单抗相对来说种类比较少，临床的数据要晚。

这两个产品还是有差别的，它们作用的靶标不一样。PD-1单抗，主要是作用于淋巴细胞上面的PD-1，而PD-L1单抗的话，主要是作用于肿瘤细胞或者肿瘤微环境的PD-L1。在不同的肿瘤当中是有一些细微的差别的，比如在淋巴细胞疾病当中，如果有大量的淋巴细胞在肿瘤或者肿瘤的周围，这种情况用PD-1单抗针对的目标细胞群更多，比如在临床上，霍奇金淋巴瘤使用PD-1单抗效果就特别好。

PD-L1单抗，在弥漫大B细胞淋巴瘤，我看到的数据其实不错的。PD-L1单抗在实体肿瘤当中临床数据也是比较多的。这个跟血液肿瘤是有一点差异，这个差异，我想是跟肿瘤本身的淋巴细胞的分布，肿瘤细胞的微环境的改变有关系的。实体肿瘤的淋巴细胞的分布相对来说比血液肿瘤要稀少，而更多的是肿瘤细胞或者肿瘤微环境PD-L1的出现。这种情况下，PD-L1单抗说不定有更好的覆盖，这是我自己的推测。PD-1单抗和PD-L1单抗，尽管它们作用的最后的信号通路都是走到淋巴细胞上面的，在淋巴细胞里边的PD-1/PD-L1的信号通路激活刹车信号，但是它们作用的靶标还是有一些差别的。

我觉得，对于病人来说，经济是做第一选择的。对多数病人来说哪个药更便宜，哪个药报账报下来病人的获益更高，我可能会去选择经济条件相对比较获益，相对性价比比较高的品种，这是第一个。
第二就是可靠性，就是这个药物的临床数据是多少，使用的病人经久考验的时间多长。相对来说更早开始使用的PD-1单抗，给我们医生树立的信心可能会越大一点。

当然不是说我们不去尝试新的品种。新的品种肯定有新的一些改进。我们看到现在新的 PD-1单抗或者PD-L1单抗，在跟配基结合的亲和力方面会做一些改良，另外一些品种会在FC片段做些改良，理论上会减少ADCP效应等等，临床的反应率可能会更好，当然还要有充足的临床数据证实。