瑞格非尼/瑞戈非尼可作为索拉非尼耐药后的二线治疗？

全球肝细胞肝癌(HCC)的疾病负担正逐年增加。根据临床和组织病理特征，HCC可分为增生型和非增生型2类。HCC的发生发展与遗传和表观遗传改变密切相关，然而其发病机制尚不明确。CT/MRI是临床上常用的HCC影像学诊断方法。巴塞罗那临床肝癌分期系统是目前使用最为广泛的分期系统。HCC的治疗手段包括外科手术、肝移植、消融治疗、经动脉疗法和全身疗法。本文将着重阐述HCC发病机制和治疗方面的研究进展。

　　肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌的主要病理类型。在全世界范围内，原发性肝癌是癌症相关死亡的第四大原因，发病率位居第六位。据世界卫生组织估计，在2030年全世界将会有超过100万人死于原发性肝癌。

　　HCC的常见危险因素包括乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)/丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪肝等。随着乙肝疫苗的普遍接种和HCV抗病毒药物的广泛使用，病毒相关性HCC的发病率在逐年下降。然而，随着非酒精性脂肪肝以及代谢综合征、肥胖的患病率的逐年增加，这些疾病将成为HCC的主要病因。HCC的发病率或生存率也存在性别和种族差异。近些年来，HCC的治疗手段逐步多样化。

　　瑞格非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。该药已经获得批准可用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。

　　RESORCE研究是一项随机双盲，平行组Ⅲ期临床试验，由21个国家共152所医疗中心共同完成。自2013年5月至2015年12月，研究入组573例肝癌患者，均为索拉非尼耐受或治疗进展，肝功能Child-Pugh A级。

　　按照2:1比例随机将患者分配进瑞格非尼组（160mg/d,n=379）或安慰剂组（n=194）。根据地理区域、ECOG PS评分、血管侵犯、肝外疾病和AFP水平将患者分层。主要终点是意向治疗人群的总生存（OS）。

　　瑞格非尼显著改善了晚期肝癌患者的总生存期（HR=0.63），中位OS为10.6个月，优于安慰剂组的7.8个月。安全性方面，瑞格非尼组所有患者均出现不良事件，在安慰剂组占比是93%（n=179）。最常见的临床相关3~4级治疗突发不良事件分别为高血压（15%[瑞格非尼]vs 5%[安慰剂]）、手足皮肤反应（13%vs 1%）、疲劳（9%vs 5%）、腹泻（3%vs 0）。治疗过程中两组共有88例死亡事件，瑞格非尼治疗组50例（13%），安慰剂组38例（20%）。其中前者有7例，后者有2例考虑与治疗药物相关。

　　瑞格非尼是近些年来唯一一个在索拉非尼失败后，作为二线系统治疗手段能改善晚期肝细胞肝癌患者生存的靶向药物。未来的临床试验应该将其与别的系统治疗联合，甚至联合三线疗法。