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克服奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)耐药的新策略

发布日期:2022-01-03 浏览次数:

奥希替尼的获得性耐药大致可分为:EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制。EGFR依赖性耐药机制包含仍保留T790m突变的EGFR突变;非EGFR依赖性耐药机制包含:MET扩增(19%),细胞周期基因改变(12%)、 HER2扩增(5%)、PIK3CA(5%)、RASMAPK通路激活、癌基因融合(4%)及BRAF V600E(3%)、基因表型转等许多复杂机制。

 

 

  NCCN指南推荐对于无症状、脑转移、寡转移的患者,可以继续奥希替尼+局部治疗;对于多发转移的患者,采用系统治疗。2021 WCLC会议上报道的一项回顾性分析显示,接受奥希替尼治疗软脑膜转移进展后的EGFR突变NSCLC患者,基于脑脊液cfDNA的匹配疗法可能会带来治疗益处,尤其是那些具有药物靶点的患者,而继续采用奥希替尼强化治疗可能会延长软脑膜转移患者的生存期。

 

 

  MET扩增是导致EGFR-TKIs耐药的重要旁路机制之一,TATTON研究评估了奥希替尼联合赛沃替尼在EGFR-TKI治疗进展后合并MET扩增患者中的疗效和安全性。结果显示,接受一代/二代EGFR-TKI治疗患者的客观缓解率(ORR)可达64.7%-66.7%,中位PFS为9-11个月;接受第三代TKI治疗后进展的患者,ORR也有33.3%,中位PFS为5.5个月,赛沃替尼+奥希替尼方案的抗肿瘤活性和安全性均得到认可。

 

克服奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)耐药的新策略

 

  ORCHARD研究是一项生物标志物指导的多组、多治疗方案临床II期研究,奥希替尼一线治疗后耐药的患者,根据二代测序(NGS)提示的结果被分入不同治疗组,2021 ESMO会议上公布了MET基因变异组的疗效数据,17例患者全部为检出MET扩增,接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗。结果表明,奥希替尼联合赛沃替尼在晚期一线奥希替尼治疗进展后伴MET改变的患者中显示出初步活性,并且安全性可耐受,与药物已知的安全谱一致。SAVANNAH研究正在进一步探索这一联合方案的有效性。

 

 

  HER2基因扩增是EGFR-TKI的获得性耐药机制之一。DESTINY-Lung01研究显示,新型HER2抗体偶联药物(ADC)DS-8021(Trastuzumab deruxtecan)对于既往接受过治疗的HER2突变的NSCLC患者有强大而持久的抗肿瘤活性。83%的NSCLC患者有表达HER3,而EGFR突变患者的HER3蛋白表达水平相对EGFR野生患者更高。HER3抗体偶联体药物Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC的研究结果显示,ORR可以达到39%,疾病控制率(DCR)达72%,中位缓解持续时间(DOR)为6.9个月,中位PFS为8.2个月,中位OS未成熟。其中44例奥希替尼耐药且接受过含铂化疗的患者,ORR为39%,DCR达68%,中位DOR为7.0个月,中位PFS为8.2个月,中位OS未成熟。无论基因组突变状态如何,TROP2在NSCLC中高表达,且与不良预后有关。Dato-DXd是一款靶向TROP2的ADC,其I期TROPION-Pan Tumor01研究初步结果显示,Dato-DXd在EGFR突变患者(包括奥希替尼治疗后)和其他AGAs患者中观察到临床活性。

 

 

  在奥希替尼治疗疾病进展后与单独化疗相比,在化疗的基础上联合使用奥希替尼或许可以获益,尤其是对于CNS转移稳定的患者。COMPEL研究正在评估化疗联合/部联合奥希替尼用于奥希替尼一线治疗后病情进展(非CNS进展)EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。在新药层出不穷的背景下,围绕奥希替尼耐药机制及处理已成为研究热点,明确耐药机制是探寻耐药应对策略的基础。


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