吉列替尼（Gilteritinib）的效果如何？

吉列替尼：临床研究

gilteritinib的关键ADMIRAL研究随访并招募了371名FLT3突变AML患者，这些患者在既往缓解后未经治疗的首次复发或一线诱导无效。患者以 2：1 的比例随机分配到单药吉替替尼组或研究者从 4 种可能选项列表中随机化前选择最合适的 SC 方案。其中，2 种是多药强化方案（米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷或氟达拉滨或阿糖胞苷、伊达比星、非格司亭），2 种是单药低强度方案（阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷）。吉替替尼组中继续移植并在成功植入后仍处于缓解状态的患者可以恢复吉替替尼作为持续的维持治疗。主要终点是OS，并遵循意向治疗分析。在研究期间，仅在吉瑞替尼组中添加了第二个共同主要终点，即 CR 和完全缓解与部分血液学恢复 （CRh） 的综合速率。中期分析用于支持美国监管部门的提交，但并未改变试验进行或分析。

ADMIRAL研究人群主要患有FLT3-ITD AML（仅88%的FLT3-ITD，仅8%的FLT3-D835 TKD突变，以及2%的两种突变）。许多人非常感兴趣的是仅具有FLT3-TKD突变的患者的反应率。尽管此类患者相对较少，但该组的CR率（19%）与仅具有FLT3-ITD突变的患者的CR率非常相似。61%的入组患者在既往缓解后复发，39%的患者在诱导后出现难治性疾病。82% 的患者既往治疗包括蒽环类药物，20% 的患者既往接受过 HSCT（即 32% 的复发患者），12% 的患者既往接受过米多沙林或索拉非尼治疗。每组 60% 的入组患者在随机分组前选择了强化化疗。吉替尼组的中位治疗持续时间比皮下注射组长得多（4.1个周期 vs 0.9个周期）。

在中期分析中，吉替替尼组的CR和CRh（21%）率足以促使吉替尼于2018年11月28日获得药物批准。该标签后来根据最终试验结果进行了扩展。吉瑞替尼与更高的缓解率相关（吉瑞替尼的CRc率为54%，SC为22%），生存期在统计学上显著长于SC（吉瑞替尼为9.3个月，SC为5.6个月，风险比为0.64;P < .001,2 侧对数秩检验）。最终分析的CR和CRh率分别为34%和15%。gilteritinib组的移植率也更高（分别为26%和15%），大多数移植患者恢复了移植后gilteritinib治疗。gilteritinib组的常见毒性是血细胞减少、感染和肝转氨酶升高。肝毒性主要为 1-2 级，很少导致治疗中断。重要的是，当纠正更长的治疗持续时间时，吉替替尼组的 3 级和更高级别不良事件的发生率较低。

尽管ADMIRAL试验的中位生存期在吉替替尼组中较长，但观察到的收益主要是短期的，与SC相比，长期生存患者的频率没有明显差异。尽管当移植结果被删失时，gilteritinib组的中位生存期在统计学上仍然具有很高的统计学优势，但值得注意的是，移植患者的生存时间比未移植的患者长，并且在试验中，在HSCT后重新开始使用gilteritinib的患者中生存期最长。这些数据表明，在靶向治疗时代，HSCT 在 R/R AML 患者管理中持续重要。他们还强调了正在进行的 FLT3 靶向治疗的潜在重要作用，以最大限度地提高吉替尼挽救后移植的疗效，以及成功靶向或以其他方式规避吉替尼耐药机制的必要性。

总体而言，吉替替尼治疗比标准化疗更有效且毒性更小，为治疗 R/R FLT3 突变的 AML 建立了新的护理标准。事实上，吉替替尼在复发/难治AML治疗中占有独特的地位，因为它是美国食品药品监督管理局（FDA）批准该人群的唯一一种基于优于现有疗法的疗法。最后，它还促进了患者的门诊治疗，加入了其他新型药物，如IDH抑制剂、格拉斯吉布和维奈托克，这些药物越来越多地将AML治疗定位于这种情况下。

吉列替尼的推荐剂量为 120 毫克，口服，每天一次，随餐或不随餐均可。

吉列替尼是如何工作的？

Gilteritinib（以前称为 ASP2215）是一种新型的第二代小分子口服 FLT3 抑制剂，最近在美国、加拿大、欧洲、巴西、韩国和日本获批用于治疗复发或难治性 FLT3 突变阳性 R/R AML 患者。此外，2019 年 10 月，欧盟委员会批准吉替替尼作为单一药物用于治疗 FLT3 突变阳性 R/R AML 患者。Gilteritinib由Astellas Pharma， Inc.与Kotobuki Pharmaceutical Co.， Ltd.合作发现，gilteritinib的临床前评估表明，它对FLT3具有高度选择性，但对c-Kit的活性较弱。Gilteritinib对具有ITD和D835突变的FLT3受体具有高度特异性的有效抑制作用，并且对表达F691L守门人突变的FLT3受体具有较弱的活性。

在体内，gilteritinib抑制了MV4-11 AML细胞异种移植小鼠的肿瘤生长并诱导肿瘤消退。I/II 期剂量递增/扩展研究（CHRYSALIS 研究;NCT02014558）评估了一次/每日一次（QD）吉替替尼作为单药（剂量为20-450mg）治疗复发/难治性AML患者的安全性/耐受性、药代动力学（pharmacokinetic， PK）和抗白血病活性。Gilteritinib耐受性良好，最大耐受剂量为300mg/d。在所有剂量下都观察到有效的FLT3抑制和剂量比例PK。剂量≥80mg/d与FLT3的最大抑制（>90%）相关，总缓解率为52%，中位总生存期为31周