XPO1抑制剂：希维奥Selinexor塞利尼索 XPOVIO (ATG-010)简介

塞利尼索是一种新型的抗肿瘤药物，它的作用机制是抑制一种叫做XPO1的蛋白质，从而阻止肿瘤细胞中的一些重要分子从细胞核转移到细胞质。这些分子包括一些抑制肿瘤生长和扩散的蛋白质，以及一些促进肿瘤存活和耐药性的蛋白质。通过抑制XPO1，塞利尼索可以让这些分子在细胞核内积累，从而恢复细胞的正常功能，抑制肿瘤的发展，并增强其他药物的效果。

塞利尼索是一种口服药物，目前已经在美国和欧盟获得批准，用于治疗一些难治性的血液肿瘤，如多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。这些肿瘤通常对传统的化疗药物和靶向药物有较高的耐药性，且预后较差。塞利尼索与其他药物联合使用，可以提高患者的缓解率和生存期，延缓疾病的进展。

在国内，塞利尼索也已经获得了优先审评资格，预计很快会在中国上市，为多发性骨髓瘤患者带来新的希望。塞利尼索的研发历程塞利尼索是由美国的德琪医药公司研发的，它是一种选择性的核输出抑制剂（SINE），是一类全新的药物。

德琪医药公司是一家专注于开发创新的抗癌药物的生物技术公司，它的创始人之一是著名的分子生物学家沙尔曼·斯坦因曼，他曾经获得过诺贝尔生理学或医学奖，因为他发现了RNA干扰的机制，这是一种调控基因表达的重要方式。德琪医药公司的研究团队发现，XPO1是一种在细胞核和细胞质之间运输分子的蛋白质，它在正常细胞中的表达量是比较低的，但是在很多类型的肿瘤细胞中，它的表达量却非常高。高表达的XPO1会导致细胞核中的一些重要的分子被运送到细胞质，从而失去了它们的功能。

这些分子包括一些抑制肿瘤生长和扩散的蛋白质，如p53、p21、p27、FOXO、RB等，以及一些促进肿瘤存活和耐药性的蛋白质，如NF-κB、c-Myc、BCL-xL、MCL-1等。这样，肿瘤细胞就可以逃避正常的细胞周期调控，增加细胞的增殖和侵袭能力，抵抗细胞凋亡和免疫系统的攻击，以及对其他药物产生耐药性。德琪医药公司的研究团队设计了一系列的化合物，可以特异性地与XPO1结合，从而阻止它的功能，让细胞核中的重要分子重新积累起来，恢复细胞的正常状态，抑制肿瘤的发展，并增强其他药物的效果。这些化合物就是选择性的核输出抑制剂（SINE），其中塞利尼索是最先进入临床试验的一种。

塞利尼索的化学结构如下：塞利尼索的临床试验塞利尼索在多种类型的肿瘤中进行了临床试验，包括血液肿瘤和实体瘤，其中在血液肿瘤方面取得了较好的效果，目前已经在美国和欧盟获得批准，用于治疗一些难治性的血液肿瘤，如多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。下面介绍一些塞利尼索的主要临床试验。多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤是一种由浆细胞恶性增殖引起的血液肿瘤，它会导致骨骼破坏、贫血、肾功能损害、高钙血症等严重的并发症。多发性骨髓瘤目前还没有根治的方法，患者需要长期接受治疗，以控制疾病的进展和改善生活质量。目前的治疗方案主要包括化疗药物、靶向药物和免疫治疗，如蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、抗CD38单克隆抗体（mAb）、CAR-T细胞治疗等。然而，多发性骨髓瘤的患者往往会对这些治疗产生耐药性，导致疾病复发或难治，预后较差。

因此，开发新的治疗药物和方案，克服耐药性，延长患者的生存期，是多发性骨髓瘤治疗的重要目标。塞利尼索作为一种新型的抗肿瘤药物，它的作用机制与现有的治疗药物不同，因此可以为多发性骨髓瘤的治疗带来新的选择。塞利尼索与其他药物联合使用，可以提高患者的缓解率和生存期，延缓疾病的进展。目前，塞利尼索已经在美国和欧盟获得批准，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。在国内，塞利尼索也已经获得了优先审评资格，预计很快会在中国上市，塞利尼索的临床试验结果如下：

• [STORM试验]：这是一项多中心、单臂、开放标签的三期临床试验，旨在评估塞利尼索联合蛋白酶体抑制剂达拉他滨（dexamethasone）治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的疗效和安全性。该试验共纳入123名符合条件的患者，其中117名患者接受了至少一次剂量的塞利尼索联合达拉他滨治疗，每日口服塞利尼索100毫克，每周4天，连续3周，然后休息1周，达拉他滨每周20毫克，每日1次，连续4天，然后休息3天，直到疾病进展或不可接受的毒性发生。主要终点是总体缓解率（ORR），即完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的比例，次要终点包括临床受益率（CBR），即CR、PR和稳定病情（SD）的比例，无进展生存期（PFS），总生存期（OS），以及安全性和耐受性。该试验的结果显示，塞利尼索联合达拉他滨治疗的患者的ORR为25.6%，CBR为39.3%，中位PFS为3.7个月，中位OS为8.6个月。最常见的不良反应是血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、恶心、腹泻、疲劳、发热、呕吐、食欲减退、体重减轻、肌酸激酶升高、肝酶升高、低钾血症、低钠血症、低白蛋白血症、低钙血症、低镁血症、低磷血症、感染、出血等。该试验的结果表明，塞利尼索联合达拉他滨治疗是一种有效和安全的治疗方案，可以为多发性骨髓瘤的难治患者提供新的选择。
• [BOSTON试验]：这是一项多中心、随机、开放标签的三期临床试验，旨在评估塞利尼索联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）和达拉他滨治疗既往接受过1-3种治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的疗效和安全性，与硼替佐米和达拉他滨的常规治疗方案进行比较。该试验共纳入402名符合条件的患者，随机分为两组，一组为实验组，接受塞利尼索联合硼替佐米和达拉他滨治疗，每日口服塞利尼索100毫克，每周4天，连续3周，然后休息1周，每周皮下注射硼替佐米1.3毫克/平方米，每日1次，连续2天，然后休息5天，达拉他滨每周20毫克，每日1次，连续4天，然后休息3天，直到疾病进展或不可接受的毒性发生；另一组为对照组，接受硼替佐米和达拉他滨的常规治疗方案，每周皮下注射硼替佐米1.3毫克/平方米，每日1次，连续4天，然后休息3天，达拉他滨每周20毫克，每日1次，连续5天，然后休息2天，直到疾病进展或不可接受的毒性发生。主要终点是PFS，次要终点包括ORR、CBR、OS，以及安全性和耐受性。该试验的结果显示，塞利尼索联合硼替佐米和达拉他滨治疗的患者的中位PFS为13.9个月，显著高于硼替佐米和达拉他滨的常规治疗方案的9.5个月，风险比为0.70，P值为0.0075。实验组的ORR为76.4%，高于对照组的62.3%，P值为0.0012；实验组的CBR为84.4%，高于对照组的71.3%，P值为0.0006；实验组的中位OS尚未达到，对照组的中位OS为25.8个月，风险比为0.84，P值为0.092。最常见的不良反应是血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、恶心、腹泻、疲劳、发热、呕吐、食欲减退、体重减轻、肌酸激酶升高、肝酶升高、低钾血症、低钠血症、低白蛋白血症、低钙血症、低镁血症、低磷血症、感染、出血等。该试验的结果表明，塞利尼索联合硼替佐米和达拉他滨治疗是一种有效和安全的治疗方案，可以延长多发性骨髓瘤的复发或难治患者的PFS，提高缓解率，改善生活质量。

弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤是一种由B淋巴细胞恶性增殖引起的非霍奇金淋巴瘤，它是最常见的淋巴瘤类型，占所有淋巴瘤的30%-40%。弥漫大B细胞淋巴瘤的临床表现多样，可以累及任何部位的淋巴结或外周器官，如胃、肠、皮肤、骨髓、脑、睾丸等。弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗方案主要包括化疗药物和靶向药物，如环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、利妥昔单抗（R-CHOP）等。

然而，弥漫大B细胞淋巴瘤的患者往往会对这些治疗产生耐药性，导致疾病复发或难治，预后较差。因此，开发新的治疗药物和方案，克服耐药性，延长患者的生存期，是弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的重要目标。塞利尼索作为一种新型的抗肿瘤药物，它的作用机制与现有的治疗药物不同，因此可以为弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗带来新的选择。塞利尼索与其他药物联合使用，可以提高患者的缓解率和生存期，延缓疾病的进展。目前，塞利尼索已经在美国和欧盟获得批准，用于治疗既往接受过两种或以上治疗方案的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。

在国内，塞利尼索也已经获得了优先审评资格，预计很快会在中国上市，为弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来新的希望。塞利尼索的临床试验结果如下：

• [SADAL试验]：这是一项多中心、单臂、开放标签的二期临床试验，旨在评估塞利尼索单药治疗既往接受过两种或以上治疗方案的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者的疗效和安全性。该试验共纳入129名符合条件的患者，每日口服塞利尼索60毫克，每周4天，连续3周，然后休息1周，直到疾病进展或不可接受的毒性发生。主要终点是ORR，次要终点包括CR、PR、CBR、PFS、OS，以及安全性和耐受性。该试验的结果显示，塞利尼索单药治疗的患者的ORR为28.7%，CR为10.9%，PR为17.8%，CBR为34.9%，中位PFS为2.6个月，中位OS为9.1个月。最常见的不良反应是血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、恶心、腹泻、疲劳、发热、呕吐、食欲减退、体重减轻、肌酸激酶升高、肝酶升高、低钾血症、低钠血症、低白蛋白血症、低钙血症、低镁血症、低磷血症、感染、出血等。该试验的结果表明，塞利尼索单药治疗是一种有效和安全的治疗方案，可以为弥漫大B细胞淋巴瘤的复发或难治患者提供新的选择。
• [SIRIUS试验]：这是一项多中心、随机、开放标签的三期临床试验，旨在评估塞利尼索联合利妥昔单抗治疗既往接受过两种或以上治疗方案的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者的疗效和安全性，与利妥昔单抗的常规治疗方案进行比较。该试验共纳入359名符合条件的患者，随机分为两组，一组为实验组，接受塞利尼索联合利妥昔单抗治疗，每日口服塞利尼索60毫克，每周4天，连续3周，然后休息1周，每3周静脉注射利妥昔单抗375毫克/平方米，每日1次，连续6次，直到疾病进展或不可接受的毒性发生；另一组为对照组，接受利妥昔单抗的常规治疗方案，每3周静脉注射利妥昔单抗375毫克/平方米，每日1次，连续6次，直到疾病进展或不可接受的毒性发生。主要终点是PFS，次要终点包括ORR、CR、PR、CBR、OS，以及安全性和耐受性。该试验的结果尚未公布，但预计将在2024年第一季度完成。如果该试验的结果显示，塞利尼索联合利妥昔单抗治疗可以显著延长弥漫大B细胞淋巴瘤的复发或难治患者的PFS，那么塞利尼索将有望成为弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的新标准。

塞利尼索的其他应用除了多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，塞利尼索还在其他类型的肿瘤中进行了临床试验，包括实体瘤和其他血液肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、髓外自然杀伤细胞/淋巴细胞瘤、肾细胞癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等。这些试验的结果尚未公布，但预计将在未来几年内陆续出现。

如果塞利尼索在这些肿瘤中也能显示出良好的疗效和安全性，那么塞利尼索将有望成为一种广谱的抗肿瘤药物，为更多的癌症患者带来新的希望。塞利尼索的未来展望塞利尼索是一种新型的抗肿瘤药物，它的作用机制是抑制XPO1，从而恢复细胞核中的重要分子的功能，抑制肿瘤的发展，并增强其他药物的效果。

塞利尼索已经在美国和欧盟获得批准，用于治疗一些难治性的血液肿瘤，如多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。在国内，塞利尼索也已经获得了优先审评资格，预计很快会在中国上市，为多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来新的选择。塞利尼索还在其他类型的肿瘤中进行了临床试验，如果结果显示出良好的疗效和安全性，那么塞利尼索将有望成为一种广谱的抗肿瘤药物，为更多的癌症患者带来新的希望。塞利尼索的研发历程是一次创新的探索，它为抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和方法，也为癌症的治疗提供了新的方向和希望。