克唑替尼对ALK基因融合类型的NSCLC患者有帮助吗？

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排存在于一小部分非小细胞肺癌中。ALK阳性赋予了对小分子ALK激酶抑制剂（如克唑替尼）的敏感性。将克唑替尼纳入NSCLC的标准治疗实践将取决于对新诊断的NSCLC患者广泛实施有效的筛查系统，该系统足够灵活，可以在为他们开发治疗方法时纳入新的靶点。克唑替尼治疗ALK阳性肺癌癌症的I期和II期研究已显示出显著的活性和令人印象深刻的临床益处，这导致其于2011年被美国食品药品监督管理局提前批准。

关于克唑替尼

克唑替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和受体d’Origine Nantais（RON）。易位可以影响ALK基因，从而导致致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白的形成导致基因表达和信号传导的激活和失调，这有助于在表达这些蛋白的肿瘤中增加细胞增殖和存活。

在使用肿瘤细胞系的基于细胞的测定中，克唑替尼显示出对ALK和c-Met磷酸化的浓度依赖性抑制，并且在携带表达EML4-或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的肿瘤异种移植物的小鼠中也显示出抗肿瘤活性。

克唑替尼是一种多靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂，最初被开发为间充质-上皮转化生长因子（c-MET）的抑制剂；它也是ALK磷酸化和信号转导的有效抑制剂。这种抑制与G1-S期细胞周期停滞和体外和体内阳性细胞凋亡诱导有关。克唑替尼还抑制相关的ROS1受体酪氨酸激酶。

克唑替尼效果

克唑替尼的抗肿瘤疗效最初在两项多中心单臂研究中得到证实。根据初始I期剂量递增研究的结果，这些延长系列的剂量为250 mg，口服，每天两次。总之，这些研究包括255名患者，如FISH所示，所有患者的肿瘤都含有ALK基因重排。总体而言，95%的患者患有转移性疾病，5%的患者患有局部晚期NSCLC。总体而言，94%的患者曾接受过晚期或转移性疾病的全身治疗，76%的患者接受过两种或两种以上的治疗方案。综合目标（完全加部分）有效率为55%，其中大部分在治疗的前八周内实现。两项研究分析时的中位反应持续时间分别为42周和48周。

克唑替尼对患者生存率影响的证据来自对I期研究入选患者的非随机回顾性分析。[25]接受克唑替尼治疗的患者的一年和两年生存率分别为74%和54%，中位随访时间为18个月。在36名未接受克唑替尼治疗的ALK融合癌基因患者的队列中，一年和两年的存活率分别为44%和12%。与未经克唑替尼治疗的ALK重排患者相比，与更大的野生型肿瘤患者队列的比较没有发现差异，这表明ALK重排的存在在预后上并不显著。

在另一项1期试验中，116名可评估患者的客观有效率为61%。中位反应时间为8周，正如第一位接受克唑替尼治疗的患者所见，研究人员经常注意到快速而剧烈的反应。中位无进展生存期（PFS）为10个月，与EGFR抑制剂在晚期EGFR突变NSCLC中的报道相似。2011年7月，世界肺脏大会报告了第二阶段研究的初步结果。在133例晚期ALK阳性NSCLC患者中，客观缓解率为51%，12周时疾病控制率为74%。2期患者的随访时间太短，无法评估PFS。51%和61%的有效率令人印象深刻，因为大多数1期患者和所有2期患者都曾接受过治疗，研究表明，在未经选择的晚期NSCLC患者中，标准二线和三线化疗的有效率约为10%。

随后，在一项III期试验中证实了克唑替尼在ALK重排阳性NSCLC中的活性，在该试验中，347名患者被随机分配到克唑替尼组或培美曲塞或多西他赛单剂化疗组。接受化疗的进行性疾病患者可以交叉接受克唑替尼治疗。所有患者之前都接受过一种基于铂的方案。初步结果发表在2012年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）会议上。与化疗相比，克唑替尼治疗显著提高了无进展生存率，这是试验的主要终点（中位7.7个月与3.0个月，危险比[HR]0.49，95%CI 0.37-0.64）。总生存率没有显著差异（中位20.3个月与22.8个月，HR 1.02），但64%的化疗患者已改用克唑替尼来治疗。

在美国，新诊断的患者被带到一线研究PROFILE 1014，该研究将克唑替尼与铂/培美曲塞联合治疗晚期ALK阳性NSCLC进行了头对头比较。最初随机接受标准化疗的患者将能够在进展时交叉使用克唑替尼。在美国以外，所有ALK阳性患者必须参加临床试验才能接受克唑替尼治疗。除了PROFILE 1014，还有一项二线注册试验（PROFILE 1007）将克唑替尼与单一药物培美曲塞或多西他赛进行比较。超过一线或二线治疗的ALK阳性患者可以通过正在进行的2期试验PROFILE 1005接受克唑替尼治疗。

克唑替尼除了非小细胞肺癌还能用于治疗什么？

NSCLC：局部晚期或转移性癌症（NSCLC），间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性（通过批准的测试检测）。

ALCL：在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中，有对克唑替尼完全反应的病例报告。该制剂在ALK阳性ALCL中的进一步研究正在进行中。

肌成纤维细胞瘤：有病例报告显示，在ALK易位的炎性肌成纤维瘤（IMT）中，克唑替尼有部分反应。

神经母细胞瘤：克唑替尼也正在进行神经母细胞癌的临床试验。在约15%的神经母细胞瘤病例中，ALK突变被认为在驱动恶性表型方面很重要。神经母细胞癌是一种罕见的外周神经系统癌症，几乎只发生在很小的儿童中。