服用恩西地平后出现分化综合征后，如何缓解？

分化综合征症状

阻断细胞分化的遗传和表观遗传改变是髓系肿瘤发展的基础。 诱导分化恢复的药物可能在临床上有益;然而，药物诱导的白血病细胞分化可能伴有潜在的严重疾病，即分化综合征 （DS），如急性早幼粒细胞白血病治疗期间所见。 分化的白血病细胞增殖会改变细胞因子平衡，导致组织损伤和炎症。唐氏综合征的体征和症状包括不明原因的发热、体重增加、呼吸道症状以及胸腔积液或心包积液。

关于恩西地平

甲磺酸依那西尼（AG-221;IDHIFA;Celgene Corporation）是一种首创的突变异柠檬酸脱氢酶2（mIDH2）蛋白口服抑制剂。2017年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Enasidenib用于治疗突变型IDH2（OMIM 147650）（m IDH2）复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。突变的 IDH2 蛋白新形态催化癌代谢物 （R）-2-羟基戊二酸 （[R]-2HG）。高浓度的 （R）-2HG 会促进造血细胞的高甲基化、基因表达改变和阻断分化。Enasidenib 抑制 2HG 并诱导 m IDH2 白血病细胞分化，产生保留IDH2 突变的全功能中性粒细胞。 对 enasidenib 治疗有反应的患者表现出造血恢复的证据，通常没有干预骨髓再生障碍。

在 enasidenib 治疗 mIDH2 恶性血液肿瘤患者的首项人体 1/2 期研究中，研究人员报告了与唐氏综合征相似的不良事件。艾伏尼布 （AG-120） 也报道了类似的事件，艾伏尼布是一种突变的 IDH1 蛋白抑制剂。突变型 IDH 抑制剂相关 DS（称为 IDH 分化综合征 [IDH-DS]） 的这些体征和症状是非特异性的，可能类似于 AML 中常见的其他临床疾病。为了确定 IDH-DS 的特征并制定可行的诊断和治疗建议，独立分化综合征审查委员会 （DSRC） 回顾性评估了参加上述研究的 R/R AML 患者中潜在的 IDH-DS 病例。

2013 年 8 月 27 日至数据截止（2016 年 10 月 14 日）期间，有 281 名 R/R AML 患者参加了研究。DSRC 审查了 72 例疑似 IDH-DS 病例，其中 33 例患者（占所有 R/R AML 患者的 11.7%）可能或可能经历过 IDH-DS。可能或疑似 IDH-DS 患者的中位年龄为 70 岁（范围为 38-80 岁）。33人中有20人（60.6%）为男性。25 例患者有 1 次 IDH-DS 发作，6 例有 2 次发作，2 例经历 3 次发作。拒绝 IDH-DS 诊断的原因包括症状的其他原因、缺乏细胞分化的临床证据、对皮质类固醇治疗无反应以及疾病进展的明确证据作为临床体征和/或症状的更可能解释。

经历过 IDH-DS 的患者和未经历过 IDH-DS 的患者之间的基线特征通常具有可比性。IDH-DS 患者骨髓原始细胞低于 20% 的可能性显著降低 （6% vs 22%，P = 0.04），并且更有可能 接受较低的既往抗白血病治疗方案的中位数（中位数，1.0 [范围，1-4] vs 2.0 [范围，1-14]，P = .05）。IDH-DS 患者的外周原始细胞计数较高（中位数 31% [范围，0%-88%] vs 13% [范围，0 %-98%]，P = 0.05），乳酸脱氢酶水平高于正常上限 1 × 的比例更高（51% vs 36%，P = .09），但这些变量未达到统计学意义。在多变量分析中，只有较少的既往抗白血病治疗的中位数与 IDH-DS 显著相关（比值比，0.66;95% CI，0.44-1.00;P = .05）。

从enasidenib治疗开始到IDH-DS发作的中位时间为30天（范围为7-129天）;1 例患者在治疗中断约 1 个月后在第 129 天发病。IDH-DS最常见的临床表现是呼吸困难、培养阴性发热、肺部浸润和缺氧。10例患者因相关症状需要入住重症监护病房。13例患者同时发生白细胞增多。没有死亡归因于IDH-DS。IDH-DS 患者的 2 例说明性病例的临床和实验室概况在补充的 eFigures 1 和 2 中描述。

在剂量递增期间，在小型患者队列中评估大于和小于 100 mg/d 的剂量。19 例接受 enasidenib 剂量低于 100 mg/d 的 R/R AML 患者中均未发生与 IDH-DS 相关的事件，214 例患者中有 26 例 （12.1%） 接受 100 mg/d 剂量，48 例患者中有 7 例 （14.6%） 接受大于 100 mg/d 的治疗。这些组之间IDH-DS的发生率无统计学差异。

33 例 IDH-DS 患者中有 28 例 （84.8%） 接受了皮质类固醇对症治疗。对于有可用数据的 20 例患者，IDH-DS 皮质类固醇治疗的中位持续时间为 12 天（范围为 4-43 天）。13 例伴有白细胞增多的患者中有 11 例接受羟基脲治疗（中位数，15 天 [范围，4-71 天]）。15 例患者 （45.5%） 中断了 enasidenib 方案，直到 IDH-DS 症状改善。2例患者（6.1%）的剂量减少，但无一例患者因IDH-DS而永久停止enasidenib治疗。

异柠檬酸脱氢酶分化综合征管理指南已被纳入修订后的方案中。初次怀疑IDH-DS时，建议使用地塞米松，10mg，每日两次，直到体征和症状明显改善。

IDH-DS患者的总体缓解率为45.5%（33例患者中的15例），无IDH-DS的患者为37.5%（248例中的93例）。IDH-DS 组有 36.4% 的患者（33 人中有 12 人）和 26.2%（248 人中有 65 人）的患者经历了完全缓解或血小板或中性粒细胞计数不完全恢复（P = .22）。每组中约一半的患者病情保持稳定。

总结

异柠檬酸脱氢酶分化综合征是接受enasidenib治疗的mIDH2 AML患者中新定义的临床表现，这可能是由于该药物的作用机制，可促进成髓细胞分化为成熟细胞。 没有单一的特征性临床体征或实验室结果可诊断 IDH-DS。一系列发现支持诊断，这可能具有挑战性，因为体征和症状可能与白血病进展或其他急性合并症相似。在排除特征性症状的其他潜在病因后，应怀疑诊断。

我们的结果表明，IDH-DS 与较少的既往抗癌治疗显着相关，并且与较高的基线外周原始细胞计数 （P = 0.05） 和乳酸脱氢酶水平 （P = 0.09） 无显着相关，这两种实验室标志物都提示细胞更新。目前尚不清楚为什么较少的既往治疗可能会增加风险。该 IDH-DS 研究人群很小;需要进一步的研究来确定是否存在潜在的 IDH-DS 的可靠生物标志物。

在急性早幼粒细胞白血病中，IDH-DS 联合 enasidenib 的发生率 （11.7%） 低于全反式维甲酸或三氧化二砷报告的 DS 发生率。与全反式维甲酸或三氧化二砷诱导的 DS 不同，后者的典型发病时间为治疗开始后约 7 至 12 天），4 IDH-DS 的发病可发生在开始 enasidenib 治疗后 7 天至 5 个月。此外，IDH-DS 可能发生在 enasidenib 治疗中断或剂量递增后。发病似乎与enasidenib诱导的髓系细胞分化和成熟相对应，类似于接受FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）抑制剂（如quizartinib）治疗的患者中与唐氏综合征相关的“中性粒细胞激增”。

虽然可能危及生命，但 IDH-DS 可以得到有效管理。当排除特征性症状的其他继发性病因或对治疗无反应时，或者如果症状在因其他疑似病因开始治疗后 48 小时内恶化，则应将该事件作为潜在的 IDH-DS 进行管理。对于伴随的白细胞增多，建议按照当地标准做法进行细胞减灭术。

大约一半的 IDH-DS 患者不间断地接受了 enasidenib 治疗。如果皮质类固醇治疗开始后伴有严重的肺部症状和/或肾功能不全，持续超过 48 小时，应暂停依那西尼治疗，直到症状改善。症状可能不会立即消退。鉴于enasidenib的半衰期延长（约137小时），药物治疗中断不能替代皮质类固醇的使用。

研究人群相对较小，需要更大规模的研究。此外，由于最初没有预料到 IDH-DS，因此该协议没有为其定义主动监测;然而，IDH-DS 监测现在是 enasidenib 研究临床方案的一部分。