TRK 抑制剂 Larotrectinib\(拉罗替尼） 治疗 NTRK 基因融合阳性实体瘤疗效如何？

Larotrectinib 是一种首创的选择性小分子 TRKA、TRKB 和 TRKC 激酶抑制剂，由 NTRK 基因编码。拉罗替尼于2018年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗满足以下3个条件的成人和儿童实体瘤患者：患者携带NTRK基因融合，无已知的获得性耐药突变;存在转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症;并且没有令人满意的替代疗法或治疗后疾病进展。Larotrectinib 有胶囊和口服溶液两种形式。

关于拉罗替尼在儿科患者中的疗效和安全性的首批报告之一是一项多中心、剂量递增的 1 期研究 （SCOUT），该研究招募了 1 个月至 21 岁的婴儿、儿童和青少年。无论 NTRK 融合状态如何，都招募了患有局部晚期或转移性实体瘤或中枢神经系统肿瘤的患者。要符合资格，患者必须患有符合以下标准之一的疾病：（1） 对标准治疗无反应;（2）标准治疗后复发或进展;（3）没有可用的标准疗法;或 （4） 局部晚期 IFS，需要进行毁容手术或截肢才能实现完全手术切除。

Larotrectinib 以增加剂量口服给药，每天两次，连续 28 天。12共纳入 24 例患者，其中 17 例被发现患有携带 NTRK 基因融合的肿瘤（8 例为 IFS，7 例为其他软组织肉瘤，2 例为甲状腺状癌）。值得注意的是，仅在NTRK基因融合的患者中观察到反应。在基线时可评估客观缓解的 15 例 NTRK 基因融合且 RECIST v1.1 可测量疾病的患者中，客观缓解率 （ORR） 为 93%（95% CI，68%-100%）。共有4例患者达到完全缓解，10例患者达到部分缓解。治疗开始后中位 1.7 个月（四分位距 [IQR]，1.0-2.9）出现反应。在24例可评估安全性的入组患者中，拉罗替尼报告的大多数不良事件为1级;其中最常见的是丙氨酸转氨酶升高（42%）和天冬氨酸转氨酶升高（42%），其次是白细胞减少（21%）和中性粒细胞计数减少（21%）。超过 1 例患者未报告 3 级治疗相关不良事件 （TRAE），未报告 4 级或 5 级 TRAE。拉罗替尼的最大耐受剂量未定义;推荐的 2 期剂量确定为 100 mg/m。

随后，报告了对 55 名患者的分析，其中包括来自 3 项评估拉罗替尼的临床试验的患者：1/2 期 SCOUT 儿科试验、2 期 NAVIGATE 青少年/成人篮子试验和成人患者的 1 期试验。在该分析中，独立审查的ORR为75%（95%CI，61%-85%）。这些反应中的大多数 （71%） 在 1 年时仍在持续，并且尚未达到中位缓解持续时间 （DOR） 和无进展生存期 （PFS）。与上一份报告一样，大多数不良事件为1级。超过 5% 的患者未报告 3 级或 4 级拉罗替尼相关不良事件。这些结果构成了支持FDA批准larotrectinib的数据集的基础。112020 年发表的另一项分析评估了相同 3 项试验中 159 名患者的汇总结果。14共有 50 名患者来自儿科 1/2 期试验。在 153 例可评估的患者中，79% 的患者有客观缓解，其中 16% 有完全缓解，63% 有部分缓解。在成人和儿童患者中都观察到反应（分别为 73% 和 92%）。

Drilon 及其同事在 2022 年报告了对来自相同 3 项试验的 244 名患者（87 名儿科患者）的扩展数据集的更长时间随访。15在此数据截止点，独立审查的ORR为69%（95%CI，63%-75%），包括21%的完全缓解、5%的病理完全缓解和43%的部分缓解。在广泛的肿瘤组织学类型中观察到反应，并且无论患者年龄如何都会发生。中位随访28.3个月后，中位DOR为32.9个月（95%CI，27.3-41.7）。中位随访29.3个月后，中位PFS为29.4个月（95%CI，19.2-34.3），中位随访32.2个月后未达到中位总生存期（OS）。

2022 年，Mascarenhas 及其同事报告了扩展数据集的结果，该数据集的随访时间更长，重点关注 SCOUT 和 NAVIGATE 研究中 18 岁以下的儿科患者。16该分析中纳入的所有 94 名患者都患有携带 NTRK 基因融合的非 CNS 肿瘤。在此扩展数据集中包含的所有患者中都发现了 NTRK 基因融合，包括 43% 的 NTRK1、3% 的 NTRK2 和 54% 的 NTRK3 基因融合。患者中位年龄为 2.2 岁（范围为 0-18 岁）。该患者数据集中共有 7 种不同的肿瘤类型，包括 IFS （52%）、其他软组织肉瘤 （40%）、先天性中胚层肾瘤 （2%）、甲状腺癌 （2%）、骨肉瘤 （1%）、乳腺癌 （1%） 和黑色素瘤 （1%）。在其他软组织肉瘤类别中，肿瘤包括梭形细胞（18%）、未另行说明（7%）、周围神经鞘（5%）、炎性肌成纤维细胞瘤（4%）、脂质纤维瘤（1%）、脂质纤维瘤病（1%）、肌外皮细胞瘤（1%）和小圆细胞（1%）;然而，这些组织学诊断并未得到集中评价。 

在 93 例可评估患者中，拉罗替尼治疗与大多数肿瘤类型的反应相关，研究者评估的 ORR 为 84%（95% CI，75%-91%）。1627%的患者观察到完全缓解，11%的患者观察到病理性完全缓解，46%的患者观察到部分缓解。中位反应时间较短（1.8个月;范围为0.9-9.0）。如图6中的Kaplan-Meier曲线所示，中位随访26.0个月后，中位DOR为43.3个月（95%CI，23.4为不可估计），中位随访21.2个月后，中位PFS为37.4个月（95%CI，22.1为不可估计）。相应的 24 个月和 48 个月 DOR 率分别为 62% 和 49%;24个月和48个月PFS率分别为62%和44%。

在分析时，52%的患者已停止使用拉罗替尼治疗。停药的最常见原因是手术（23%），因为研究中允许局部控制。共有 17% 的患者因疾病进展而停药，3% 的患者因不良事件而停药。该数据集中没有报告新的安全信号，随访时间更长（包括 33% 接受拉罗替尼治疗 ≥24 个月的患者）。10% 或更多患者的 TRAE 大多为 1 级或 2 级。11 例患者 （12%） 报告了神经系统 TRAE，包括 5% 的 1 级、4% 的 2 级和 2% 的 3 级（1 例患者头痛和 1 例易激惹）。最常见的神经系统TRAE包括头痛（5%）、头晕（3%）、激动（2%）、失眠（2%）和易怒（2%）。

SCOUT 试验的 1 期部分包括一组患有 NTRK 基因融合阳性局部晚期肉瘤的儿科患者，他们在接受拉罗替尼治疗后接受了手术切除。对前 5 名此类患者进行了初步分析，以评估拉罗替尼在手术切除前新辅助治疗中的获益，并评估接受拉罗替尼治疗的患者的任何手术并发症。患者中，IFS患者3例，其他软组织肉瘤2例。在5例患者中，4例患有既往标准治疗难治的疾病;第五名患者在初次诊断时没有标准治疗选择。2 例患者在既往手术切除后出现疾病进展。拉罗替尼治疗前手术切除的障碍包括肿瘤靠近主要神经血管结构（4 例患者）和髋臼广泛受累（1 例患者）。

在用拉罗替尼治疗后（中位数为6个周期;范围为4-9），所有5例患者均达到部分缓解，并能够进行手术切除。手术切除3例R0,1例R1,1例R2。3例接受R0切除术的患者使用拉罗替尼的最大肿瘤直径缩小率分别为52%、45%和31%。在对这 3 例患者进行随访时（术后 7-15 个月），他们不再接受拉罗替尼治疗。其他 2 例患者在手术切除时仍有活肿瘤，因此术后继续接受拉罗替尼治疗。没有术后并发症或伤口愈合问题的报告。

拉罗替尼与中枢神经系统活性相关，在中枢神经系统转移和原发性中枢神经系统肿瘤中均有反应。18-21在 2020 年的汇总分析中，在 12 例中枢神经系统转移患者中，75% 的患者有客观反应。

对拉罗替尼对健康相关生活质量 （HRQOL） 影响的分析表明，一般来说，这种靶向治疗对患者有良好的效果。22患者完成的问卷（欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷 [EORTC QLQ-C30]、EuroQol 5 维度 5 水平 [EQ-5D-5L] 和儿科生活质量量表 [PedsQL]）显示，40 名成年患者中有 60% 和 17 名儿科患者中有 76% 从基线到 1 个或多个时间点有显着的 HRQOL 改善。一般而言，大多数患者在拉罗替尼治疗的前 2 个月内，HRQOL 评分的改善是迅速的。无论肿瘤类型如何，HRQOL都会改善，并且与治疗反应相关。 

拉罗替尼治疗在儿童中最常见的临床明显毒性是停止治疗时体重增加和戒断痛。实验室功能异常，通常为肝功能检查轻度升高和中性粒细胞减少。然而，与化疗相比，拉罗替尼通常耐受性良好，不良反应更少。此外，拉罗替尼的口服液体制剂在治疗儿科患者时具有重要优势，尤其是非常年轻的患者，他们经常出现携带NTRK基因融合的肿瘤。

拉罗替尼在儿童中的多项研究正在进行中。儿童肿瘤学组 （COG） ADVL1823正在评估拉罗替尼在 IFS 和其他 NTRK 融合阳性实体瘤患儿中的一线使用。LANTERN 研究 （NCT05783323） 正在评估 NTRK 融合阳性甲状腺癌患者在放射性碘治疗前新辅助使用拉罗替尼，ONTRK 试验 （NCT04142437） 正在评估拉罗替尼在现实世界环境中的安全性和有效性。所有这些试验还将为儿童提供额外的长期安全性数据。