特泊替尼（特泊替尼Tepotinib）联合吉非替尼治疗MET过表达或扩增且对EGFR抑制剂产生耐药性的EGFR突变非小细

我们评估了特泊替尼（一种有效且高选择性的口服MET抑制剂）联合吉非替尼治疗MET过表达（免疫组织化学[IHC] 2+或IHC 3+）或MET扩增且已获得对EGFR抑制抗性的表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效和安全性。

　　在这项开放标签、1b/2期、多中心、随机试验（INSIGHT研究）中，我们招募了患有晚期或转移性NSCLC的成年患者（≥18岁），且东部肿瘤合作组的表现状态为0或1。研究在六个亚洲国家的医疗中心和社区诊所进行。在1b阶段，患者每日一次口服特泊替尼300mg或500mg加吉非替尼250mg。在第2阶段中，EGFR突变、T790M阴性、NSCLC MET过表达或MET扩增的患者被随机分配（最初按1:1比例，方案修订后按2:1比例）接受建议的第2期剂量的特泊替尼加吉非替尼或标准铂类双药化疗。随机化通过交互式语音应答系统集中完成。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。在MET高表达（IHC3+）或MET扩增（平均基因拷贝数≥5或MET与7号染色体着丝粒比率≥2）的患者中进行了预先计划的亚组分析。疗效和患者特征的评估基于意向治疗，并评估了所有接受至少一剂研究药物的患者的安全性。由于招募量低，第二阶段提前终止，因此所有分析均被视为探索性。

　　1b期患者入组18名（300mg特泊替尼组n=6；500mg特泊替尼组n=12），2期入组55名患者（特泊替尼加吉非替尼组n=31；化疗组n=24）。1b期未观察到剂量限制性毒性，因此使用特泊替尼500mg作为2期推荐剂量。在第2阶段，各组之间的生存结果相似：特泊替尼加吉非替尼组的中位PFS为4.9个月（90% CI 3.9-6.9），而化疗组为4.4个月（90% CI 4.2-6.8；风险比[HR] 0.67，90% CI 0.35-1.28）。特泊替尼联合吉非替尼组的中位OS为17.3个月（90% CI 12.1-37.3），而化疗组为18.7个月（90% CI 15.9-20.7；HR 0.69，90% CI 0.34-1.41）。对于高（IHC3+）MET过表达的患者（n=34），特泊替尼加吉非替尼组的PFS和OS比化疗更长（中位PFS为8.3个月[90% CI 4.1-16.6] vs 4.4个月[90% CI 4.1-6.8]；HR 0.35，90% CI 0.17-0.74；中位OS为37.3个月[90% CI 24.2-37.3] vs 17.9个月[90% CI 12.0-20.7]；HR 0.33，90% CI 0.14-0.76），或在MET扩增的患者中（n=19；中位PFS为16.6个月[90% CI 8.3-不可估计] vs 4.2个月[90% CI 1.4-7.0]；HR 0.13，90% CI 0.04-0.43；中位OS为37.3个月[90% CI 0.51-不可估计] vs 13.1个月[90% CI 3.25-不可估计]）。

　　最常见的与治疗相关的3级或更严重不良事件是特泊替尼加吉非替尼组中的淀粉酶浓度升高（31名患者中5名[16%]）和脂肪酶浓度升高（4名[13%]）以及贫血（31名患者中7名[23%]），化疗组中的中性粒细胞计数减少（3名[13%]）。

　　尽管研究提前终止，但在预先计划的亚组分析中，我们的研究结果表明，与标准化疗相比，特泊替尼联合吉非替尼在EGFR突变NSCLC和MET扩增患者中的抗肿瘤活性有所改善，值得进一步探索。”