托沃拉非尼Tovorafenib警告/注意事项，托沃拉非尼使用说明书

托沃拉非尼Tovorafenib治疗可能导致出血，包括关键区域或器官的有症状大出血。在汇总的安全人群中，37%的患者报告了出血事件，其中26%为鼻出血，9%为瘤内出血。5%的患者经历了严重出血事件，包括1名（0.6%）发生5级肿瘤出血的患者。2%的患者因出血而永久停用托沃拉非尼Tovorafenib。

　　应告知患者和护理人员托沃拉非尼Tovorafenib治疗期间的出血风险，并监测出血的体征和症状，根据临床指示进行评估。可能需要停药，待病情改善后减少剂量恢复，或根据出血的严重程度永久停药。

　　皮肤毒性，包括光敏性：

　　托沃拉非尼Tovorafenib可引起皮疹，包括斑丘疹和光过敏。在汇总的安全人群中，67%的患者出现皮疹，其中12%为3级皮疹。皮疹导致15%的患者剂量中断，7%的患者剂量减少，1%（n=2）的患者因皮疹而永久停用托沃拉非尼Tovorafenib。此外，26%的患者发生痤疮样皮炎，其中0.6%（n=1）的患者出现3级痤疮样皮炎，2%（n=3）的患者因痤疮样皮炎需要减少剂量。

　　应监测新的或恶化的皮肤反应，并考虑皮肤科咨询。根据不良反应的严重程度，可能需要暂停、减少剂量或永久停用托沃拉非尼Tovorafenib。同时，12%的患者发生光过敏，其中0.6%（n=1）的患者发生3级事件。建议患者在治疗期间采取预防措施防止紫外线照射，如使用防晒霜、太阳镜和/或穿防护服。

　　肝毒性：

　　托沃拉非尼Tovorafenib可引起肝毒性。在汇总的安全人群中，42%的患者出现丙氨酸转氨酶（ALT）升高，74%的患者出现天冬氨酸转氨酶（AST）升高，其中4%的患者出现3级ALT升高，2%的患者出现AST升高。ALT或AST升高的中位时间为14天（范围：3至280天）。5%的患者因ALT或AST升高导致剂量中断，1.2%的患者需要减少剂量。23%的患者出现胆红素升高，其中0.6%（n=1）的患者出现3级胆红素升高。

　　在开始托沃拉非尼Tovorafenib治疗之前、治疗后一个月以及此后每三个月，应根据临床指示监测肝功能测试，包括ALT、AST和胆红素。根据肝毒性的严重程度，可能需要停药，待病情改善后恢复相同或减少的剂量，或永久停用托沃拉非尼Tovorafenib。

　　对生长的影响：

　　托沃拉非尼Tovorafenib可能导致生长速度降低。在FIREFLY-1研究中，15%的18岁或以下患者出现治疗引起的生长不良反应，其中5%的患者出现3级事件。2%（n=2）的患者因生长速度减慢而永久停用托沃拉非尼Tovorafenib。中断治疗后生长速度可恢复。因此，在托沃拉非尼Tovorafenib治疗期间应定期监测患者的生长情况。

　　胚胎-胎儿毒性：

　　根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用托沃拉非尼Tovorafenib可能会对胎儿造成伤害。在大鼠中，托沃拉非尼Tovorafenib的胚胎致死剂量约为人类推荐剂量暴露量的0.8倍（基于AUC）。应告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在托沃拉非尼Tovorafenib治疗期间以及最后一次用药后28天内使用有效的非激素避孕药，因为托沃拉非尼Tovorafenib可能会使某些激素避孕药无效。同时，建议有生育潜力女性伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次给药后2周内使用有效的非激素避孕措施。

　　NF1相关肿瘤：

　　根据无BRAF改变的NF1模型的非临床数据，托沃拉非尼Tovorafenib可能促进NF1肿瘤患者的肿瘤生长。因此，在开始托沃拉非尼Tovorafenib治疗之前，应确认BRAF改变的证据。