托沃拉非尼Tovorafenib治疗儿科低级别神经胶质瘤：首次批准

托沃拉非尼Tovorafenib(OJEMDA) 是一种每周一次口服、选择性、脑渗透性 II 型 RAF 激酶抑制剂，治疗儿科低级别神经胶质瘤 ( pLGG）和实体瘤。大多数儿科低级别神经胶质瘤的 MAPK 通路发生改变，例如 BRAF 突变或 BRAF 融合，从而导致异常的细胞内信号传导。 托沃拉非尼Tovorafenib是突变型 BRAF V600E、野生型 BRAF 和野生型 CRAF 激酶以及 BRAF 融合体的抑制剂。 2024年4月，托沃拉非尼Tovorafenib在美国首次获得批准，用于治疗年龄≥6个月、携带BRAF融合或重排或BRAF V600突变的复发或难治性pLGG患者。根据正在进行的关键 2 期 FIREFLY-1 研究中该人群所达到的缓解率和缓解持续时间，该适应症获得了加速批准。托沃拉非尼Tovorafenib的临床开发正在全球许多国家进行。本文总结了托沃拉非尼Tovorafenib开发过程中的里程碑，这些里程碑导致首次批准用于具有激活 BRAF 改变的复发或难治性 儿科低级别神经胶质瘤。

　　托沃拉非尼Tovorafenib(OJEMDA) 治疗儿科低级别神经胶质瘤 (pLGG)

　　· 药物名称：托沃拉非尼Tovorafenib，商品名OJEMDA

　　· 适应症：用于治疗6个月及以上患有复发性或难治性儿童低级别神经胶质瘤（pLGG）的患者，这些患者携带BRAF融合或重排或BRAF V600突变。

　　· 批准机构：美国食品药品监督管理局（FDA）

　　· 批准时间：2024年4月24日

　　临床试验数据（基于FIREFLY-1试验）

　　· 试验类型：国际性、多中心、单臂II期临床试验

　　· 患者人数：共招募了137名患者，其中77名用于疗效分析（Arm 1），60名用于安全性分析（Arm 2）

　　· 主要疗效终点：

　　· 根据RANO-HGG标准，总体缓解率（ORR）为67%（95% CI: 54–78），包括12名（17%）完全缓解（CR）和34名（49%）部分缓解（PR）的患者。

　　· 临床获益率（CBR）为93%。

　　· 在携带BRAF融合的肿瘤患者中，ORR为69%（95% CI: 56–81）；在携带BRAF V600E突变的肿瘤患者中，ORR为50%（95% CI: 19–81）。

　　· 次要疗效终点：

　　· 缓解持续时间（DOR）中位数为16.6个月（95% CI: 11.6–NR）。

　　· 反应时间（TTR）中位数为3.0个月。

　　· 在13%（n=9）的患者中，初始PR随着持续治疗而转为CR。

　　· 安全性数据：

　　· 大多数不良事件为1级或2级，最常见的副作用包括头发颜色改变（71%）、疲劳（50%）和呕吐（43%）。

　　· 约63%的患者出现了三级以上的不良事件，其中最常见的包括肌酸激酶升高（12%）、贫血（11%）和斑丘疹性皮疹（8%）。

　　· 有7%的患者因不良反应导致停药。

　　后续研究

　　· FIREFLY-2/LOGGIC试验：一项3期随机临床试验，正在评估托沃拉非尼Tovorafenib作为与化疗相比的潜在一线疗法，用于治疗年龄为6个月至25岁的pLGG患者。

　　托沃拉非尼Tovorafenib作为一种新型的II型RAF抑制剂，为治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的复发性或难治性pLGG患者提供了新的治疗选择。其II期临床试验（FIREFLY-1）显示出了显著的疗效和良好的安全性，尽管在长期使用中仍存在一些挑战。此外，托沃拉非尼Tovorafenib还在其他实体瘤的治疗中展现出潜力，但具体数据和结果尚需进一步研究和验证。