匹米替比（pimitespib）对晚期难治性GIST的PFS有显著改善

据估计，90%的胃肠道间质瘤病例都存在基因突变装备和PDGFRA，促进持续的致癌信号。根据2021年ASCO年会期间提交的第3期CHAPTER-GIST-301试验(JapicCTI-184094)的结果，与安慰剂相比，热休克蛋白90 (HSP90)抑制剂匹米替比在伊马替尼(格列卫)、舒尼替尼(舒尼替尼)和瑞格拉非尼(Stivarga)难治性晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者中的无进展生存期(PFS)延长了一倍。

研究结果显示，与安慰剂组的1.4个月(95% CI，0.9-1.8)相比，匹米替比组的中位PFS为2.8个月(95% CI，1.6-2.9)，导致疾病进展或死亡的风险降低49%，符合研究的主要终点(HR，0.51；95% CI，0.30-0.87；分层对数秩P = .006)。

在双盲、安慰剂对照的CHAPTER-GIST-301研究中，研究人员招募了经组织学证实的伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼难治性晚期GIST患者。患者必须至少有1处可测量的病变，ECOG表现状态为0或1。

试验的主要终点是BCRR基于改良RECIST v1.1标准的PFS次要终点包括跨匹米替比的患者的OS、PFS(称为次要PFS)、药物基因组学和安全性。交叉调整的OS通过保序结构失效时间(RPSFT)模型计算。

主要分析计划在每个BCRR估计发生70例PFS事件，并使用分层对数秩检验进行。计算81名患者的样本量，以提供90%的功效来检测匹米替派和安慰剂之间的PFS差异，单侧显著性水平为0.025。

在接受安慰剂治疗的28名患者中，24名患者因PD (n = 22)或AE(n = 2)而停药。然后，该组中的17名患者开始使用开放标签的匹米替比，其中16名患者因PD (n = 13)而停用HSP90抑制剂，他们服用研究药物的时间不超过21天(n = 2)，或同意书撤销(n = 1)

8名患者正在接受匹米替比治疗，而4名患者仍在接受安慰剂治疗。安慰剂组的一名患者仍在接受开放标签的匹米替比。

两组的基线特征相似。患者年龄中位数为61.75岁，38.6%的患者年龄大于65岁；超过一半的患者是男性(56.1%)，85.1%的患者ECOG表现状态为0。此外，38.7%的患者接受过4次以上的既往治疗。

在两组中，60.6%的患者在外显子9 (13.3%)、外显子11 (49.5%)和外显子13/14或外显子17/18 (52.7%)有可检测的KIT突变。此外，10.3%的患者有可检测的PDGFRA突变。

其他数据显示，使用HSP90抑制剂的二级PFS为2.7个月(95% CI，0.7-4.1)。两组均未报告完全或部分缓解。每BCCR，匹米替比组和安慰剂组的稳定发病率分别为62.1%和35.5%。

关于安全性，匹米替比组和安慰剂组分别有96.6%和43.1%的患者出现全级和3级或更高级别AE，安慰剂组分别有78.6%和28.6%的患者出现全级和3级或更高级别AE。

治疗相关AE(trae)均为3级或3级以上，在匹米替比组中分别有93.1%和25.9%的患者出现，在安慰剂组中分别有39.3%和3.6%的患者出现。在接受匹米替比的患者中报告的3级或更高级别TRAEs包括腹泻(13.8%)、食欲下降(1.7%)、不适(1.7%)、肾功能损害(3.4%)和贫血(5.2%)。