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替莫唑胺对难治性垂体腺瘤和垂体腺癌具有较好疗效

发布日期:2022-08-27 浏览次数:

垂体腺瘤是最常见的颅内肿瘤之一,通常为良性肿瘤,生长缓慢,可通过手术或药物治愈。但部分肿瘤在影像学呈侵袭性生长,生长速度快,或经标准手术治疗、放射治疗及药物治疗后仍出现进展,此类肿瘤称难治性垂体腺瘤(Aggressive Pituitary Adenoma,APT)。垂体腺癌(Pituitary Carcinoma, PC)是指出现脑/脊髓转移或远隔转移的肿瘤。APT和PC难以治疗,严重影响患者生活质量甚至危及生命。

替莫唑胺是口服烷化剂类药物,其活性产物可将甲基转移至DNA鸟嘌呤的O6和N7位,阻碍DNA复制,使细胞周期停滞,发挥抗肿瘤功能。而MGMT可将上述DNA损伤修复,是阻碍TMZ疗效的主要因素。替莫唑胺已被广泛应用于胶质母细胞瘤的治疗中。欧洲内分泌协会于2016年发表的一项临床研究总结了利用替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)治疗APT和PC患者的疗效。基于此研究结果,该协会于2018年发布的《难治性垂体腺瘤/垂体腺癌诊治指南》将TMZ用于此类疾病的一线治疗。

患者队列与基线特征

本研究共纳入166例患者,其中APT共125例,PC共40例,另有一例不明确。APT的表现主要为:侵袭性生长(87%)、放疗后肿瘤继续生长(70%),2次手术后肿瘤继续生长(69%),对药物治疗抵抗(54%)。患者确诊时的平均年龄为43岁(4-79岁),64%为男性,平均接受2.7次手术和1.2次放疗。69%的肿瘤为功能性垂体腺瘤。而68例确诊时为无功能肿瘤者,17例发展为功能性垂体腺瘤。组织病理学数据显示,有82%的肿瘤Ki-67指数≥3%,但APT和PC之间Ki-67指数无统计学差异。Ki-67≥10%不能区分APT和PC。另外,有丝分裂指数≥2HPF在PC中较常见。APT和PC的P53表达无统计学差异。而在MGMT表达方面,低表达63%(<10%阳性),中表达11%(10~50%阳性),高表达26%(>50%阳性)。APT和PC无统计学差异。但无功能性肿瘤MGMT高表达(5/8,63%)的比例高于功能性肿瘤(12/57,21%)(p=0.02)。

替莫唑胺治疗方案与疗效

替莫唑胺单药治疗:绝大部分患者(139/150)采用标准的5/28方案(TMZ 150–200mg/m2 d1-5 q4w),另有6名患者采用Stupp方案(放疗期间联合TMZ 75mg/m2 qd,共6周,继续6-12周期标准5/28方案治疗)。有68例患者完成全部疗程,53例治疗无效或进展停药,16例因不良反应停药。

替莫唑胺的生物学疗效为:完全缓解19%(21/113),部分缓解34%(38/113),稳定27%(30/113),进展21%(24/113)。其中完全缓解定义为激素水平降至正常,部分缓解定义为激素水平较基线下降>20%,稳定定义为激素水平较基线下降≤20%,或升高不超过20%;进展定义为激素水平较基线升高>20%。替莫唑胺的影像学疗效为:完全缓解6%,部分缓解31%,稳定33%,进展30%。TMZ对功能性垂体腺瘤的疗效好于无功能性肿瘤(45% vs 17%,p=0.01),且与MGMT甲基化水平无关。

有14名患者接受了TMZ治疗和放疗,其客观缓解率达到71%,好于替莫唑胺单药治疗的37%。另有6名患者采用替莫唑胺联合其他药物治疗,其中分别联合贝伐单抗和卡培他滨治疗的2例患者获得部分缓解。免疫组化法显示MGMT低表达的肿瘤疗效较好,客观缓解率达到46%,而MGMT低表达的肿瘤客观缓解率仅为24%。达到CR的肿瘤均为MGMT低表达。另外,Ki-67≥10%的肿瘤更容易进展。

替莫唑胺对难治性垂体腺瘤和垂体腺癌具有较好疗效

图1:替莫唑胺的疗效

不良反应

共有33例患者出现治疗相关不良反应(33/157),最常见的是骨髓抑制(共14例,其中血小板减低7例,白细胞减低2例,同时出现者5例)。乏力11例,恶心呕吐10例。1例患者出现感音性听力受损。接受PRRT治疗的患者未报告不良反应。

二线治疗

研究中有48例TMZ化疗过程中进展的患者,其中24例采用二线化疗方案,4例采用TMZ联合其他药物(卡培他滨1例,贝伐单抗2例,3例均进展,另一例未评价疗效),20例未治疗。上述患者中有2例PR。另有10例患者接受放疗作为二线治疗,4例达到SD。有38例TMZ化疗结束后肿瘤再次进展的患者,其中24例继续采用TMZ化疗,6例采用二线化疗方案治疗,8例未治疗。其中18例患者进行疗效评价,其中2例PR(1例单药TMZ治疗,1例替莫唑胺联合贝伐单抗治疗),5例SD,11例PD。另有5例患者将PRRT(多肽受体介导的放射性核素内照射治疗)作为二线或三线治疗,有5例ACTH腺瘤患者利用帕瑞肽(Pasireotide)治疗,上述治疗均无效。

替莫唑胺对难治性垂体腺瘤和垂体腺癌具有较好疗效

图2:左图示替莫唑胺对功能性肿瘤和无功能性肿瘤的疗效;右图示替莫唑胺单药治疗与替莫唑胺联合放疗的疗效对比

患者预后

在统计截止时,有28%的APT患者和42.5%的PC患者死亡。APT和PC患者的中位生存时间分别为11年和12年。在接受TMZ治疗期间即出现进展的患者预后最差,生存率仅45%。而TMZ治疗达到CR的患者均存活。

替莫唑胺对难治性垂体腺瘤和垂体腺癌具有较好疗效

图3:MGMT表达水平与疗效的关系(黑色:未达到客观缓解;灰色:部分缓解;白色:完全缓解)

研究结论

本研究是迄今为止最大规模的针对APT和PC的临床研究。本研究中绝大多数患者将TMZ作为一线治疗,客观缓解率达37%。有9名患者达到CR,包括PC患者,这在其他细胞毒类药物中未曾出现。CR仅见于MGMT低表达患者,而MGMT高表达患者的疗效相对较差。但由于仅有少数肿瘤接受MGMT甲基化检测,未能观察到甲基化水平与MGMT免疫组化结果的相关性。另外,有33%的患者达到SD,其中60%持续治疗6个月以上,提示TMZ对肿瘤的控制较为满意。本研究发现替莫唑胺对功能性垂体腺瘤的疗效好于无功能性肿瘤,且与MGMT表达无关。

临床前研究发现TMZ是一种放疗增敏剂,本研究中有14例患者接受了替莫唑胺和放疗,其中6例接受同步放化疗。客观缓解率达到71%,高于采用替莫唑胺单药治疗的34%。但目前缺乏随机对照研究比较替莫唑胺单药与TMZ联合放疗治疗APT和PC的疗效差异。目前临床治疗的一个难点是替莫唑胺的停药时间,本研究的中位治疗时间为9个月,有21例患者长达18-36个月。替莫唑胺的耐受性较好,仅11%的患者因不良时间停药。常见的不良反应为骨髓抑制。考虑到停药后肿瘤再次进展的比例较高,且二线治疗效果不佳。可能在治疗6-12月后对不良反应可耐受的患者继续应用替莫唑胺是合理的。

在替莫唑胺治疗后复发的患者中,再次接受替莫唑胺化疗的效果较差。这可能表明对替莫唑胺敏感的肿瘤已在首次治疗后被控制,残余肿瘤对替莫唑胺不敏感。另外,替莫唑胺治疗后的二线或三线治疗(包括放疗)的疗效十分有限。

本研究显示,APT与PC的Ki-67指数,有丝分裂指数和p53的表达无显著区别,不能通过上述指标区分两类肿瘤。目前尚无对难治性垂体腺瘤或垂体腺癌的单一预测指标,有丝分裂指数较高、ACTH分泌型肿瘤及肿瘤由无功能向功能性肿瘤转变,均需警惕肿瘤的难治性特征。本研究证实替莫唑胺是治疗APT和PC的有效药物。未来需明确替莫唑胺联合放疗是否能更好地控制肿瘤。同时,应关注替莫唑胺的疗程和停药时机,以及当替莫唑胺治疗无效时行之有效的二线治疗方案。替莫唑胺对难治性垂体腺瘤和垂体腺癌具有较好疗效

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