派安普利单抗(PD-1)联合安罗替尼一线治疗肝癌疗效数据解读

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肝癌是全世界死亡率第三位的恶性肿瘤，五年生存率只有12-20%。其中肝细胞癌HCC占80%，而HBV感染是HCC主要危险因素之一，尤其在中国，HBV携带率可达7.18%。根据现有临床数据，免疫联合抗血管生成方案凭借高疗效与更安全的特点成为一线治疗的首选标准治疗。因此联合治疗的未来发展与中国肝癌患者的预后和生存息息相关，迫切需要更加有效与安全的一线治疗出现。

派安普利单抗(AK105)作为目前全球唯一采用IgG1亚型且经Fc段改造的新型PD-1单抗，其抗原结合解离速率更慢，晶体结构分析显示具有独特的结合表位，能够持久阻断PD-1/PD-L1结合。与其他已上市PD-1产品的差异化，可能使免疫治疗效果更强，免疫相关不良反应更少。此前，在2020年ASCO会议上就已报道了AK105联合安罗替尼一线治疗肝细胞癌临床研究的结果，惊艳全场。而此次公布的数据则是对该方案治疗患者的随访更新。

随访更新，派安普利单抗联合治疗疗效不输现有一线数据

这项AK105-203 Ib/II 期研究纳入了31名既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌患者。以3周为一个周期，在每周期第1天静脉注射200 mg Penpulimab(AK105);每周期第 1 至 14 天口服8 mg安罗替尼。主要终点是客观缓解率 (ORR);次要终点是安全性、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、进展时间(TTP)、反应持续时间(DoR)和总生存期(OS)。

患者中位年龄56岁，男性居多(80.6%)。在基线时，ECOG评分为0和1的患者分别为64.5%和35.5%;29%的患者AFP水平≥400 ng/mL;全部患者为Child-Pugh A级;HBV感染19例(61.3%);肝外扩散患者比例为61.3%。

客观缓解率达31% 疾病控制率达82.8%

截至2020年12月30日，中位随访时间为14.7个月。根据 RECIST 1.1 版标准评估，客观缓解率ORR为31.0%;在响应者中，有6名患者在3个月内达到了部分缓解 PR，缓解持续时间DoR范围从 2.8 到 15.9 个月。就最佳总反应BOR而言，9名患者(31.0%) 有部分缓解PR，15名 (51.7%) 病情稳定SD，5名(17.2%) 有肿瘤进展PD，疾病控制率DCR为82.8%。超过三分之二的患者接受治疗后肿瘤体积缩小。

中位无进展生存期8.8个月

研究者评估的中位无进展生存期PFS为8.8个月， 12 个月时33.7%的患者无疾病进展或死亡。31名患者的中位至疾病进展时间 TTP为8.8个月，12个月时预计37.2%的患者无疾病进展。中位总生存期OS 尚未达到，预计6个月和12个月总生存期OS率为93.2%和 69.0%。

不良反应均可耐受

常见治疗相关不良事件TRAE包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、结合胆红素、血胆红素水平升高，血小板计数减少 、虚弱和皮疹。3级或以上的TRAE包括高血压、皮疹 、全身皮疹、胸痛、外周性水肿和肝破裂。个别患者发生了3级或以上的免疫相关不良事件，两名患者出现皮疹。治疗期间不良事件TEAE导致3名(9.7%) 患者死亡，7名(22.6%) 患者停止治疗。研究中没有与治疗相关的死亡。

研究讨论

国产新秀不输老牌组合

AK105联合安罗替尼客观缓解率ORR可达31%，疾病控制率DCR为82.8%;先前的IMbravel150研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T A)的ORR为25%，且T A组合已经是NCCN指南和CSCO指南双重认可的肝癌一线治疗方案。在反应持久性上，AK105联合安罗替尼的中位TTP与PFS均超过8.8个月，在数值上均优于T A组合(中位PFS为 6.8个月)与国产联合方案信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药(中位TTP与PFS为 5.5个月)。

安全性方面，AK105联合安罗替尼延续其他免疫疗法的表现，无治疗相关不良事件发生，且大多数TRAE与肝毒性相关，很少有免疫介导的不良事件发生。

研究存在局限

首先是受试者样本相对较少，结论的普遍性存在缺陷;其次是样本中HBV感染率仅60%而中国HCC患者中这一人群比例高达80%，因而若要将该研究结果推广于中国HCC患者群体，仍旧缺乏一定的数据支撑，需要扩大样本量跟进相关研究。

8月5日，中国国家药监局(NMPA)官网最新公示，由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗(AK105)已经获批。尽管此次的适应症为霍奇金淋巴瘤患者，但是基于该药在多个癌种中的优异效果，我们也期待其在晚期肝癌中也能占据一席之地。

综上，越来越多证据表明抗血管生成疗法可对肿瘤微环境产生免疫调节作用。本研究也进一步证实了免疫疗法联合抗血管生成的临床效果，也希望更多国内外组合的强强联手，一起共创肝癌免疫疗法的美好明天!

参考文献：

Han C, Ye S, Hu C, Shen L,Qin Q, Bai Y, Yang S, Bai C,Zang A, Jiao S and Bai L

(2021) Clinical Activity and Safety of Penpulimab (Anti-PD-1) With Anlotinib as First-Line Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: An Open-Label, Multicenter, Phase Ib/II Trial (AK105-203). Front. Oncol. 11:684867.doi: 10.3389/fonc.2021.684867