PD-1派安普利单抗(安尼可®)疗效性及安全性数据喜人

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近年来，免疫治疗因其安全性好、起效后疗效持久和适应证多的特点备受关注，目前，包括安尼可®派安普利单抗在内，市面上有5款国产 PD-1 抗体。然而，相关的免疫相关不良反应(irAE )、起效人群有限和肿瘤超进展等问题，尤其是irAE，仍是广大医生和患者朋友们在使用免疫治疗中最关心的问题之一。

补充说明：派安普利单抗于2021年8月5日获批上市，用于治疗至少经过二线系统化疗后的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者。该产品是国内上市的第5款国产PD-1单抗。

至此，在国内上市的PD-1/L1免疫治疗药达到9款，分别是：

国产(5款)：信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗;

进口(4款)：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗。

免疫治疗是一把双刃剑，致死性 irAE 不容小觑

通常来说，相较化疗这样的传统治疗而言，大部分患者使用 PD-1 抗体后的感受更好，主要的不良反应是疲劳、皮疹、瘙痒和腹泻等[1]，主要的 irAE 有免疫相关性甲减、甲亢和皮疹等，一般并不严重，可以通过停药或者使用糖皮质激素类药物控制[2]。

但是在另一部分患者中，一些 irAE 显示了其致命的另一面，其中以免疫相关性结肠炎、肺炎、肝炎和神经毒性作用等较为常见，这些器官毒性作用中约有 10%~17% 导致了致命的结果。危害性最大的是免疫性心肌炎，死亡率高达 39.7%[3] ，让不少医生和患者对免疫治疗的使用束手束脚。这些致命的 irAE 从何而来，我们有可能通过结构优化减少 irAE 的发生，获得更安全高效的 PD-1 药物吗?

从 IgG4 到 Fc 改构的 IgG1，给疗效和安全加码

PD-1 药物和其他肿瘤单抗类药物一样，常用的抗体类型也是 IgG ，以 IgG1 和 IgG4 多见。IgG 的中文名称是免疫球蛋白，是人体血液和体液中主要的抗体成分。完整的 IgG 由抗原结合片段(Fab)和结合 Fcγ 受体的可结晶片段 (Fc)组成，分别是 “ Y ” 字的上面两臂和下端。Fab 段是抗原的结合部位，决定了单抗的特异性和亲和力;Fc 段是主要的效应区域，决定了单抗的免疫效应和人体内的半衰期。

IgG4 是目前 PD-1 药物的主要抗体形式。但是其 Fc 段并不是特别稳定，一方面容易与其他 IgG 的 Fc 相互作用，可发生自身聚集形成二聚体，降低了与 PD-1 的结合;另一方面则是与肿瘤特异性 IgG1 结合，反而抑制 IgG1 发挥应有的抗肿瘤效应，可能引发肿瘤的免疫逃逸。而 IgG1 亚型 PD-1 单抗具有稳定性更好的特性，将有效避免 IgG4 相互聚集和抑制体液免疫的问题，保障了免疫治疗的疗效发挥。

派安普利单抗一步到位，不仅选择了结构稳定的 IgG1 ，还通过 Fc 改造完全消除了 Fc 效应。

疗效方面，派安普利单抗完全去除 ADCC/ADCP/CDC 效应，避免了免疫细胞被吞噬或杀伤，显著减少了效应 T 细胞的耗损;同时还减弱了 ADCR 效应，大幅减少了 IL-8(白介素 8 )的释放，进一步提高了 T 细胞的工作效率，增强了疗效。

安全性方面，由于 IgG1 亚型提高了派安普利单抗的稳定性，因宿主蛋白的残留引起的发热和输液相关不良反应也得到了减少。另一方面， Fc 改构抑制了巨噬细胞分泌 IL-6 ，从而减少了免疫相关炎症(肺炎、肝炎或心肌炎)的产生，进一步增强了派安普利单抗的安全性。

更强效更安全的 IgG1，irAE 发生率降低，未来可期

令人欣喜的是，派安普利单抗临床试验结果证实了结构优化带来的卓越疗效和突出安全性。一项纳入了 94 名复发难治的经典霍奇金淋巴瘤患者的 II 期注册临床试验数据显示，派安普利单抗单药治疗的客观缓解率(ORR)高达 89.4% ，数值上高于既往其他 PD-1 药物的临床试验数据。另一方面，派安普利单抗除了甲状腺疾病外的 irAE 仅为 17% ，并且目前尚未观察到其他同类上市产品报道的免疫相关的肝炎、胰腺炎、血液毒性、心肌炎、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、眼器官疾病等。发热和输液不良反应的发生率在同类研究中最低。

此外，派安普利单抗仍有多项覆盖肺癌、肝癌、鼻咽癌等中国高发癌症的临床试验处于开展阶段，将进一步验证 IgG1 亚型 PD-1 药物的疗效和安全。

日前，康方生物(9926.HK)与中国生物制药有限公司(1177.HK)共同开发的差异化抗PD-1单抗药物安尼可®(通用化学名：派安普利单抗注射液)已正式获得国家药品监督管理局的批准，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性(r/r)经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者，希望为中国医生和患者提供疗效更好更安全的治疗新选择。

*文章转自肿瘤资讯，有部分修改

参考文献

1. Zhang L , M Jones-O’Connor, Awadalla M , et al. Cardiotoxicity of Immune Checkpoint Inhibitors[J]. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine, 2019, 21(7):1-17.

2. Sonpavde GP, Grivas P, Lin YS, et al. Immune-related adverse events with PD-1 versus PD-L1 inhibitors: a meta-analysis of 8730 patients from clinical trials [J]. Future Oncology, 2021, Mar 30. doi: 10.2217/fon-2020-1222. Online ahead of print.

3. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis [J]. JAMA Oncology. 2018 Dec; 4(12):1721-1728.