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治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总(二)

发布日期:2021-11-10 浏览次数:

治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总(二)

过去几十年,双特异性抗体(BsAbs)已被迅速开发用于血液系统恶性肿瘤的治疗。目前,BsAbs的生产技术有100多种,双特异性T细胞衔接器(BiTE)就是其中一种。基于BiTE技术生产的BsAbs可同时靶向CD3和肿瘤特异性抗原并促进T细胞的细胞毒性。自首个BiTE技术生产的BsAb贝林妥欧单抗(Blinatumomab)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准以来,用于血液系统恶性肿瘤治疗的BsAbs研究进展迅速。

尽管已证明BsAbs在许多复发或难治性血液系统恶性肿瘤中有效,但仍有一部分血液系统恶性肿瘤对BsAbs无反应。为提高BsAbs的疗效,开发新的BsAbs成为专家研究热潮。近日,王欣教授团队发表的一篇综述讨论了BsAbs(表1)在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究现状。在上期内容中,我们整理了治疗“急性淋巴细胞白血病”、“急性髓系白血病”和“多发性骨髓瘤”的靶点及双特

异性抗体[治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总(一)],本期继续

介绍治疗“非霍奇金淋巴瘤”、“霍奇金淋巴瘤”和“骨髓增生异常综合征”的靶点及双特异性抗体。

表1 用于治疗血液系统恶性肿瘤的双特异性抗体

治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总(二)

非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(NHL)包括除霍奇金淋巴瘤以外的所有淋巴瘤。其中,侵袭性NHL和惰性NHL之间存在巨大差异。已证明,同时靶向NHL细胞和T细胞的BsAbs可以在靶细胞之间形成突触并诱导T细胞的细胞毒性。BsAbs的理想靶标包括CD19、CD20和CD47。靶向CD19/CD3的贝林妥欧单抗在NHL患者中的疗效已在贝林妥欧单抗部分阐述。下面仅介绍靶向CD20和CD47的BsAbs。

01 CD20/CD3

CD20是一种非糖基化的磷蛋白,它在B细胞上特异性表达,是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶标。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗已被广泛用于NHL的治疗。但是,部分患者对利妥昔单抗治疗无反应。抗CD20/CD3 BsAbs,如REGN1979、CD20-TCB、Mosunetuzumab,可以介导T细胞和CD20+肿瘤细胞之间的相互作用,是治疗复发/难治性(R/R) NHL的可行选择。

REGN1979

REGN1979是一种具有天然IgG样结构的抗CD20/CD3 BsAb,评估其在R/R B-NHL患者中疗效的I期临床试验显示,在5-27 mg剂量下,R/R 滤泡性淋巴瘤(1-3a级)患者的总体缓解率(ORR)达到100%,R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的ORR为40%。在接受REGN1979和REGN2810治疗的R/R DLBCL患者中,缓解率随REGN1979剂量的增加而提高。当剂量增加至80 mg时,缓解率为100%。但是,高剂量与高细胞因子释放综合征(CRS)发生率相关。

CD20-TCB

CD20-TCB(RG6026)是一种抗CD20/CD3 BsAb,具有两个CD20结合位点和一个CD3结合位点。这种独特的2:1 Crossmab结构可有效促进T细胞的功能。与其他BsAbs相比,CD20-TCB具有更长的半衰期和更高的效能。一项I期研究证明,当剂量达到300 µg或更高时,R/R NHL患者的ORR为38%。常见的药物不良反应包括中性粒细胞减少和CRS。为了提高CD20-TCB的安全性,研究人员正在评估CD20-TCB联用奥妥珠单抗(obinutuzumab)预处理的治疗方案。

Mosunetuzumab

Mosunetuzumab是具有全长人源化结构的抗CD20/CD3 BsAb。在纳入R/R NHL患者的I期研究中,Mosunetuzumab表现出令人鼓舞的疗效。惰性NHL患者和侵袭性NHL患者的ORR分别为64.1%和34.7%。

02 CD47

CD47在正常人细胞中广泛表达,但在NHL细胞中特异性高表达。CD47和信号调节蛋白α(SIRPα)之间的相互作用在NHL的进展中起着重要作用。CD47与SIRPα相互作用并向巨噬细胞发送“不要吃我”信号,从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。基于此,研究者开发了几种治疗策略来阻断CD47-SIRPα信号传导途径。这些药物包括TTI-621、HU5F9-G4、ALX-148和CC-90002。另外,还有研究者在小鼠模型中研究了靶向CD47/CD20的CD20-CD47SL治疗NHL的疗效。靶向CD47的BsAbs属于高速发展的领域,正在开发更多新型抗体。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(HL)是一种B细胞淋巴样造血系统恶性肿瘤。HL的特征是CD30+ Reed-Sternberg细胞被免疫抑制性微环境包围,这是HL免疫疗法的主要障碍。已开发的靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)和两种免疫检查点抑制剂,纳武利尤单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab),可显著改善R/R HL的预后。

另外,靶向CD30的BsAbs也有望用于HL的治疗。AFM13是一种双特异性NK细胞结合子,可特异性靶向CD30+ HL细胞和CD16A+ NK细胞,激活NK细胞并有效诱导肿瘤细胞凋亡。Achim Rothe等人已在一项I期试验中证明了AFM13在HL治疗中的安全性和耐受性。R/R HL患者中AFM13的ORR高达61.5%。更多AFM13治疗HL患者的研究正在进行中。

骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的高度异质性血液系统恶性肿瘤。它们的生物学和临床表现差异很大,但治疗选择有限,患者的存活率低,大约25%的高风险和极高风险的MDS在一年内发展为急性髓系白血病(AML)。因此,有必要开发新颖且有效的疗法来治疗MDS患者。

已经证明CD123在MDS患者的骨髓中过表达,表明CD123是MDS的理想生物学标志物和治疗靶点。几种靶向CD123的抗体,例如KHK2823和IMGN632,正在临床试验中(NCT02181699和NCT03386513)。靶向CD123和CD3的DART——MGD006,目前也在进行I期临床试验。

此外,有证据表明,MDS患者骨髓中CD33+细胞的比例增加,且正在开发靶向CD33的双特异性抗体。四价抗CD33/CD3 BsAbs——AMV564,已被证明可有效治疗MDS,相关的I期临床试验正在进行中。

结论

BsAbs通过特异性结合T细胞和肿瘤细胞,有效地促进T细胞的细胞毒性,在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的潜力,为复发/难治性患者提供了可行的治疗选择。开发具有更高亲和力、更大灵活性和更长半衰期的新型双特异性抗体,有望进一步改善血液系统恶性肿瘤患者的预后。

参考资料:Tian Z, Liu M, Zhang Y, Wang X. Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2021 May 3;14(1):75.

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