普纳替尼（Ponatinib）
普纳替尼(Ponatinib) 通用名称：普纳替尼 商品名称：lclusig 全部名称：普纳替尼,帕纳替尼,Ponatinib,lclusig,Ponaxen 适应症 1、慢性粒细胞性白血病（CML） 2、慢性髓性白血病（CML） 3、急性淋巴...
普纳替尼(Ponatinib)
通用名称：普纳替尼商品名称：lclusig
全部名称：普纳替尼,帕纳替尼,Ponatinib,lclusig,Ponaxen
适应症
1、慢性粒细胞性白血病（CML）2、慢性髓性白血病（CML）
3、急性淋巴细胞白血病（ALL）
用法用量
1、尚未确定普纳替尼的最佳剂量。在临床试验中，普纳替尼的起始剂量是每天口服一次45mg。然而，在2期试验中，68％的患者在治疗过程中每天需要将剂量减少至30mg或15mg。2、开始每天一次45毫克给药。考虑减少普纳替尼对慢性期（CP）CML和加速期（AP）CML患者的剂量，这些患者已经取得了重大的细胞遗传学反应。
3、如果3个月（90天）内未发生响应，请考虑停止普纳替尼。
4、普纳替尼可以带或不带食物。整片吞下。
骨髓抑制的建议剂量修改：
| ANC * <1 x 10 9 / L或血小板<50 x 10 9 / L. | 第一次出现： |
| · 中断Iclusig，恢复后最初45毫克的剂量给ANC≥1.5×10 9 / L和血小板≥75×10 9 / L | |
| 第二次出现： | |
| · 中断Iclusig并恢复以30mg恢复后ANC≥1.5×10 9 / L和血小板≥75×10 9 / L | |
| 第三次出现： | |
| · 中断Iclusig并恢复以15mg恢复后ANC≥1.5×10 9 / L和血小板≥75×10 9 / L | |
| * ANC =绝对中性粒细胞 计数 | |
推荐的肝毒性剂量修改：
| 肝转氨酶升高> 3 x ULN *（2级或更高） |
发生率为45毫克： · 中断Iclusig并监测肝功能 · 恢复至I级（<3 x ULN）后恢复Iclusig 30 mg 发生在30毫克： · 中断Iclusig并恢复至15级后恢复至15 mg 发生在15毫克： · 停止Iclusig |
| AST或ALT升高≥3×ULN并发胆红素升高> 2 x ULN和碱性磷酸酶<2 x ULN | 停止Iclusig |
| * ULN = 实验室正常的上限 | |
推荐的胰腺炎剂量和脂肪酶升高剂量：
| 无症状 1级或2级血清脂肪酶升高 | 考虑Iclusig的中断或剂量减少 |
| 无症状3或4级脂肪酶升高（> 2 x ULN *）或无症状放射性 胰腺炎（2级胰腺炎） |
发生率为45毫克： · 中断Iclusig并在恢复至≤1级（<1.5 x ULN）后恢复至30 mg 发生在30毫克： · 中断Iclusig并在恢复至≤Grade1后恢复至15 mg 发生在15毫克： · 停止Iclusig |
| 有症状的3级胰腺炎 |
发生率为45毫克： · 中断Iclusig并在症状完全消退后恢复脂肪酶升高至≤1级后恢复至30 mg 发生在30毫克： · 中断Iclusig并在症状完全消退后恢复脂肪酶升高至≤1级后恢复至15 mg 发生在15毫克： · 停止Iclusig |
| 4级胰腺炎 | 停止Iclusig |
| * ULN =实验室正常的上限 | |
当使用强效CYP3A抑制剂给予Iclusig时，推荐剂量应减少至每日一次30 mg 。
剂量调整用于肝功能损害患者：
对于肝功能不全患者（Child-Pugh A，B或C），推荐的起始剂量为每日一次30 mg。
规格
15mg*30片； 15mg*60片； 45mg*30片不良反应
1、最常见非血液学不良反应(≥ 20%)：高血压，皮疹，腹痛，疲乏，头痛，干皮肤，便秘，关节痛，恶心，和发热。
2、血液学不良反应包括：血小板减少，贫血，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，和白细胞减少。
禁忌
本品禁用于己知对普纳替尼或任何辅料过敏的患者。注意事项
1、充血性心衰：监视患者充血性心衰的体征和症状和临床有指针时治疗 。2、高血压：监视高血压和临床有指针时治疗。
3、胰腺炎：每月监视血清酯酶；中断或终止Iclusig。
4、出血：对严重出血中断Iclusig。
5、液体潴留：监视患者for 液体潴留； 中断，reduce，or 终止Iclusig。
6、心律失常：监视心律失常的症状。
7、骨髓抑制：血小板减少，中性粒细胞减少，和贫血可能需要中断或减低剂量。每两周监视全细胞计数共3个月和然后每月和当临床上指示。对ANC < 1000/mm3或血小板减少 < 50,000/ mm3中断Iclusig。
8、肿瘤溶解综合征：开始用Iclusig治疗前确保水化和纠正高尿酸水平。
9、伤口愈合受到损害和胃肠道穿孔：在接受大型手术患者中短暂中断治疗。
10、胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿的潜在风险。
11、请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。
儿童用药
未曾在小于18岁患者中试验Iclusig的安全性和疗效。
老年患者用药
尚不明确。
孕妇及哺乳期妇女用药
尚不明确。
药物相互作用
强CYP3A抑制剂：如果共同给药不能避免减低 Iclusig剂量 。药物过量
尚不明确。
药理毒理
Ponatinib是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。贮藏
普纳替尼需要密封储藏。治疗效果
临床试验PACE试验中评估了普纳替尼在CML和费城染色体阳性ALL患者中对达沙替尼（Sprycel）或尼罗替尼（Tasigna）耐药或不耐受或T315I突变的疗效和安全性。试验纳入共449名接受过2到3次TKI治疗CP-CM的患者用起始剂量为45mg / d的普纳替尼治疗。试验结果显示，在平均56.8个月随访期间，267例患者中，有60％（n=159）达到主要细胞遗传学缓解（MCyR）。54%（n=144）的患者达到完全细胞遗传学缓解。40％（n=108）的患者达到主要分子学缓解（MMR），24％（n=64）达到分子学缓解。在中位随访期间，12个月估计有82％的患者达到MCyR，5年时达到MMR的患者估计有59％持续缓解。
研究人员发现，缓解与长期结果相关。预计5年无进展生存期（PFS）为53％，总生存期（OS）为73％。PFS和OS率在耐药/不耐受和T315I亚组中相当。
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