阿伐曲泊帕(AVATROMBOPAG)治疗免疫性血小板减少症的疗效如何？

原发免疫性血小板减少症（ITP）的临床管理一直处在不断发展中，人们在不断探究最优的ITP治疗方式。血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）已被广泛用作ITP的二线治疗，2019年ASH指南认为在实现持久应答时，TPO-RAs优于同处于二线治疗地位的利妥昔单抗。那么对于ITP患者使用阿伐曲泊帕，其维持血小板应答的持久性是什么样子的，是否会发生失效，失效发生的比例又是怎样的呢？

　　第二代TPO-RAs阿伐曲泊帕于2019年被美国FDA批准用于ITP治疗。经研究发现，约90％的患者对服用阿伐曲泊帕有应答；但是临床上关于阿伐曲泊帕失效（LOR）发生的时间以及相应的应答持久性数据有限。分析患者第一次失效的发生时间以及血小板应答的时间占比。

　　III期研究（NCT01438840）招募了32名接受阿伐曲泊帕和17名接受安慰剂治疗的ITP患者。核心研究设计包括6周研究药物滴定期，12周伴随ITP药物减量期和8周维持期。完成核心研究或由于缺乏治疗效果而提前终止的受试者若符合扩展阶段的条件，将进入扩展期研究。扩展期研究患者均每天接受一次开放标签的20mg阿伐曲泊帕的治疗，并经历6周的转换期和90周的维持期。

　　在此事后分析中，我们分析了在核心研究期中随机到阿伐曲泊帕组中产生血小板应答并进入扩展研究期的患者经历第一次LOR或达到研究终点所需要的时间。除了记录患者血小板计数≥50,000/μL的起始时间，我们还探究了治疗时患者维持血小板计数≥50,000/μL的时间占比。应答定义为首次达到血小板计数≥50,000/μL.LOR的定义：连续4周（POR-4wk）血小板计数＜30,000/μL,或采取更保守的定义：连续2次访视血小板计数＜30,000/μL（LOR-2vis）。在核心研究期，根据研究阶段的不同，访视为每周1次或每两周1次，在26周内共进21次访视；在扩展研究期，根据研究阶段的不同，访视为每3-4天1次或每周1次或每两周1次或每月1次，在96周内共进行31次访问。方案经过修改，于2014年3月10日终止研究，时间节点为最后一名患者退出核心研究。当观察到LOR时，将第1次血小板计数<30,000/μL日期记录用于以后的计算，再次应答的定义为血小板计数再次≥30,000/μL.分析中包括需要挽救治疗的患者（n=4），LOR的记录以首次挽救治疗日期为准，其中需要使用皮质类固醇（n=3）进行挽救治疗的患者被视为无应答至少8周；而接受血小板输注（n=1）的患者视为无应答至少1周。

　　32名患者被随机分配到阿伐曲泊帕组，29名患者出现血小板应答，21名患者继续进入扩展研究期并纳入分析。分别有61.9％（13/21）和42.9％（9/21）对阿伐曲泊帕产生应答的患者从未经历过LOR-4wk和LOR-2vis两种类型的失效。所有患者经历首次LOR-4wk或中止或完成研究的平均月数为8.2个月（中位数9.4个月），LOR-2vis的平均月数为6.9个月（中位数4.8个月）。患者在产生初始应答后，在LOR-4wk的分析中，患者在剩余研究周期内维持其初始反应的平均时间占比为83.5％（中位数100％）；在LOR-2vis分析中，该比例为79.3％（中位数100％）。

　　这些数据表明，ITP患者对阿伐曲泊帕的初始应答是持久的，高达62％的患者从未在核心研究期或扩展研究期经历过LOR.虽然在研究期间减少伴随用药，并且阿伐曲泊帕在扩展研究期为初始服用剂量，患者血小板计数仍在平均84％的时间中维持应答。