随着靶向治疗的发展，越来越多的靶标被发掘出了“抗癌”的潜力，正式投入新药研发与临床试验当中。

更多的抗癌靶标，意味着更多患者有希望得到靶向治疗药物的覆盖。在本届AACR大会上，超过13类靶点的新药正式亮相，整场会议如一场癌症治疗领域的“饕餮盛宴”，代表着癌症靶向治疗领域最前沿的进展。

基因药物汇为大家整理了最有希望的15大靶点，覆盖目前最常用的9类治疗性靶标，同时囊括了6类新靶标，希望能为大家抗癌的前进道路指明方向。

癌症靶向治疗的“未来之星”，很可能就藏在这份列表里！

 

【PART 1：经典靶点，创新药物】

EGFR（HER1）

酪氨酸激酶受体（EGFR，也称HER1）是最老牌的靶点之一，代表着一个靶向治疗时代，尤其在非小细胞肺癌等癌种中研究非常丰富。

目前，已经获批上市的EGFR抑制剂分为一二三代，应用广泛、疗效出色，采用传统的“1 3”序贯方案，非小细胞肺癌患者的生存期可以接近5年。而这一靶点的新药研发主流方向分为两类，一类是EGFR难治亚型（如20ins等）抑制剂，一类是第四代EGFR抑制剂。

1、ORIC-114

ORIC-114由韩美共同研发，是一款新型EGFR及HER2 20ins抑制剂，同时具备良好的入脑活性。根据研究者公开的临床前研究数据，这款药物对于颅内病灶的期望疗效甚至可以达到或者超过目前比较经典的EGFR 20ins抑制剂TAK-788的水平。

ORIC-114的临床试验预计将于2021年下半年开始进行。

2、BLU-945

BLU-945来自蓝图药物公司，是一款新型第四代EGFR抑制剂，在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌模型中展现出了强大的抗癌活性。

同时，这款药物对于EGFR ex19del、T790M、C797S等突变亚型都具有良好的抑制效果，在单一用药和与其它EGFR抑制剂联合应用方面都展现出了良好的潜力。

3、BAY-568

BAY-568由拜耳公司研发，同样是一款EGFR 20ins抑制剂。临床前研究显示，这款新药不仅对20ins突变的癌细胞具有良好的杀伤效果，同时对于各类常见的EGFR突变亚型，如L858R及19del等第一代EGFR抑制剂厄洛替尼敏感型EGFR突变具有更强的抑制效果。

研究者指出，BAY-568最独特之处在于，这款药物与靶标的结合是可逆的，有望取得更好的临床安全性。

 

 

HER2

提到人表皮生长因子受体2（HER2），大家首先想到的一定是乳腺癌。事实上，HER2可能导致的癌症类型非常多。

HER2突变型的患者疾病进展速度较快、恶性程度较高，容易对化疗药物产生耐药，即使接受了手术治疗，也有更高的复发与转移风险，因此为预后不良的标志之一。

1、VRN10

目前已经获批上市的HER2抑制剂的入脑活性难以满足患者的需求，同时也极易因NRG-1的存在而发生耐药。VRN10是一款来自韩国的新型HER2抑制剂，属于小分子药物，在增强对HER2的抑制能力的同时，重点提升了其入脑活性。

ALK

ALK是最经典的“钻石”突变之一，其靶向治疗药物在以非小细胞肺癌为代表的各类癌症治疗中展现出的疗效非常出色，“1 2”序贯方案的中位总生存期可以达到惊人的88.4个月。

目前，临床上广泛应用的经典第一代ALK抑制剂克唑替尼的不足之处在于入脑性较差，因此，能够针对性地弥补克唑替尼入脑性不足，及针对耐药突变亚型的ALK抑制剂的临床试验，都受到了广泛的关注。

1、NUV-655

NUV-655是一款第四代的ALK抑制剂，对于劳拉替尼耐药的G1202R、L1196M等突变亚型具有良好的抑制能力；同时，临床前研究显示NUV-655具有强大的入脑活性，对脑转移的患者有良好的治疗潜力。

2、TPX-0131

TPX-0131来自转折点公司，同样是一款ALK抑制剂，可以用于各类ALK突变亚型，其最主要的抑制能力集中于ALK G1202R突变及劳拉替尼耐药的“关守”突变L1196M。

研究者表示，作为一款下一代的ALK抑制剂，TPX-0131对于ALK突变患者、尤其是前代药物获得性耐药患者的疗效非常值得期待。

 

ROS1

ROS1是最经典的“钻石”突变之一，其靶向治疗药物在以非小细胞肺癌为代表的各类癌症治疗中展现出的疗效非常出色，“1 3”序贯方案的无进展生存期长达33.6个月。

目前，临床上广泛应用的经典第一代ROS1抑制剂克唑替尼的不足之处在于入脑性较差，因此，能够针对性地弥补克唑替尼入脑性不足，及第四代ROS1抑制剂的临床试验，都受到了广泛的关注。

1、NUV-520

NUV-520是一款来自美国的新型ROS1抑制剂，与克唑替尼相比，这款药物具有出色的入脑活性，对于脑转移患者同样具有良好的治疗潜力，同时可以针对性地用于因CD74-ROS1融合等造成的G2032R、D2033N、S1986F或L2026M等耐药亚型。

 

MET

MET基因编码合成c-MET蛋白质，但我们通常也将这一靶点的抑制剂称作MET抑制剂。

这是一类非常有价值的突变亚型。MET突变以及c-MET过表达等可能作为癌症的驱动因素存在，也可能作为EGFR抑制剂。ALK抑制剂等靶向治疗药物的耐药原因出现，因而具有非常广泛的应用前景。

1、ASLAN002

ASLAN002是一款MET抑制剂，在本届AACR大会上，研究者公开了其与c-Src抑制剂Dasatinib联合应用的研究进展。

临床前研究显示，这一联合用药方案对于转移性疾病的治疗效果很可能更加显著。

 

 

RET

RET是“转染过程中重排”的缩写，具有较强的排他性，能够独立驱动包括非小细胞肺癌、甲状腺癌等在内的各类癌症的发生。

针对这一靶点，目前已有两款药物获批上市，即著名的“明星药”普雷西替尼（BLU-667）和塞尔帕替尼（LOXO-292）。同时，也有更多在研新药，用于这一类型或这两款药物耐药后患者的治疗。

1、LOX-18228

LOX-18228是一款由礼来研发的第二代RET抑制剂，能够用于治疗第一代RET抑制剂耐药后常见的RET G810S、M918T等突变亚型。目前，这款药物的临床试验预计于2021年展开。

 

RAS

因各类RAS突变而导致的癌症，在全部实体瘤中占到了近三分之一。RAS最常见的突变亚型为KRAS，此外还包括NRAS和HRAS，而KRAS抑制剂也是目前最受患者关注与期待的药物类型之一。

1、Belvarafenib

Belvarafenib（HM95573、GDC5573）是一款NRAS抑制剂，在既往报道中已经被证实具有良好的抑制BRAF、NRAS或KRAS突变的癌细胞生长的效果。

 

BRAF

BRAF突变型约占全部恶性肿瘤的8%，属于比较常见的突变雅兴。尽管已经获批的BRAF抑制剂已经改变了部分BRAF V600突变型癌症患者的治疗常规，但脑转移等众多因素，仍然使这类患者的生存期难以达到期望。

基于这样的需求，BRAF抑制剂的研究也是靶向治疗的重要研究方向之一。

1、ARRY-461

ARRY-461是一款由辉瑞研发的新型BRAF V600抑制剂，属于一款强效的小分子抑制剂，对于颅内病灶的治疗潜力更加出色。

目前，动物实验中，这款药物已经对BRAF V600E和V600K突变的黑色素瘤细胞及组织产生了良好的抑制效果，并观察到了持久的左右，有望在临床试验中取得良好的生存获益。

2、DAY101

DAY101（TAK-580）来自美国，是一款小分子泛RAF抑制剂，对于多种RAF突变癌症均具有良好的抑制效果。研究者表示，目前正在筹备这款药物的单药及与MEK抑制剂联合应用的临床试验项目，有望在各类RAS及RAF改变的癌症中展现出治疗的潜力。

我们会密切关注这款药物的研究进展，并及时为大家提供最新资讯。

FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，FGFR这一靶点在包括胃癌在内的多类癌症的治疗中同样具有潜力。

 

RLY-4008是一款来自美国的新药，为一款FGFR2抑制剂。这款药物的最新临床试验首次于2020年8月登记，主要用于治疗FGFR2扩增、突变、重排、易位和过表达的各类实体瘤患者，以及胆管癌、子宫内膜癌、胃癌和乳腺癌患者。

 

 

【PART 2：新兴靶点，全新希望】

上述均为已经有一些既往研究、在研新药或获批药物的靶点，下文中，小汇将带领大家共同了解6个全新的抗癌靶标，以及本届AACR大会上公开的各类潜力“新星”。

也许在未来的几年里，我们会在各类研究报道中频繁看到这些新药的身影哦。

 

FAK

粘着斑激酶（FAK）是一种非受体酪氨酸激酶，与肿瘤的恶性程度相关，其活化及过表达可能导致包括三阴性乳腺癌在内的各类癌症患者生存期缩短，也可能导致患者对常规的治疗方案产生耐药性。

越来越多的研究显示，FAK及其同系物Pyk2可以作为靶向治疗的靶标。

1、SJP1602

SJP1602是一款来自韩国的药物，对于FAK和Pyk2均具有选择性的抑制作用。在临床前研究中，这款药物展现出了对癌细胞生长的良好抑制效果，具有临床应用的潜力。

 

BCR-ABL1

BCR位于人类第22条染色体，ABL1位于人类第9条染色体，发生突变时，这两段基因区融合，因此被称为BCR-ABL1。

目前的研究证实，BCR-ABL1是一部分血液系统肿瘤，如慢性粒细胞性白血病（CML）和急性B淋巴细胞性白血病（ALL）的诱因之一。这一突变基因合成的异常蛋白质会促使癌细胞不受控制地生长。

针对这一靶点的经典药物有很多，如著名的伊马替尼（格列卫）等。

1、Asciminib+Olverembatinib

Asciminib（ABL001）和Olverembatinib（HQP1351）这两款药物均来自中国，分别于2021年2月和2020年6月获得了FDA的突破性指定及孤儿药称号。

这两款药物的主要适应症均为慢性粒细胞性白血病。根据2019年ASH大会上公开的研究结果，Olverembatinib治疗经治且耐药的慢性粒细胞性白血病，慢性期患者血液学完全缓解率（CHR）为95%，加速期患者CHR为85%。

此次AACR大会上，研究者提出了将这两款药物联合应用的方案，并指出，临床前研究的结果显示，两款药物联合应用的效果超过了单药方案，尤其是对于T315I突变亚型等患者的效果更加显著。

 

AXL

AXL的全称是酪氨酸蛋白激酶受体，最初因功能不确定而被命名为UFO。如今，越来越丰富的研究证实，这是一个非常具有潜力的癌症治疗靶标，与癌细胞的免疫逃逸、耐药、侵袭和转移密切相关。

1、SKI-G-801

SKI-G-801是一款来自韩国的药物，属于小分子抑制剂。本届AACR大会上公开的研究中，SKI-G-801将与PD-1抑制剂达成组合，用于非小细胞肺癌患者大的治疗。

 

TNK1

TNK1属于抑癌基因，这一基因的突变同样可能导致癌症的发生。值得注意的是，TNK1在RAS相关的途径中起到负调控的作用，是一个非常有价值的位点。

1、TP-5809

TP-5809是一款TNK1抑制剂，属于小分子药物，动物试验中已经展现出了对霍奇金淋巴瘤等癌种的治疗潜力，对于肿瘤生长的抑制效果可以达到65.5%~78.7%。研究者指出，TP-5809有潜力应用于各类TNK1依赖的淋巴瘤及其它类型癌症。

 

SHP2

治疗（K）RAS突变的思路有很多，大家可以参考《与近三分之一的人类癌症有关！曾经“不可成药”的突变，终于迎来了大批“克星”！》这篇文章。在此，我们想要给大家重点说明的，是一个被称为SHP2的基因。

SHP2由PTPN11编码合成，参与多个与癌变相关的过程，可能导致癌细胞发生侵袭或转移，并抑制癌细胞的凋亡。因这一基因突变而导致的癌症包括乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌等等。

研究显示，SHP2同样于RTK/RAS/MAPK信号通路相关，因此SHP2抑制剂对于RAS、RTK突变驱动的癌症可能有一定的抑制效果。

1、ETS-001

ETS-001是一款由我国药企研发的创新药物，为SHP2抑制剂。目前的研究证实，作为单一用药方案，ETS-001对于EGFR或KRAS亚型的癌症具有一定的治疗效果。

同时，进一步的联合用药研究也显示，ETS-001在与各类EGFR抑制剂、KRAS抑制剂以及CDK4/6抑制剂的联合应用中具有很强的协同效果，可能取得更强的疗效。

我们非常期待这款药物的临床试验，这很可能能够成为国内患者首次接受KRAS抑制剂治疗的机会。

 

KIT

KIT是一种在造血干细胞等细胞表面表达的细胞因子受体，也称CD117。目前的研究证实，这种受体的改变可能导致一些类型的癌症，如胃肠道间质瘤、黑色素瘤、睾丸精原细胞瘤等。

1、M4645

M4645由默克公司研发，是一款主要用于治疗KIT V654A等突变亚型的靶向治疗药物。临床前动物研究证实，这款药物在胃肠道间质瘤等模型中观察到了较好的疗效。