非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗可谓发展迅猛，日新月异。继3个月前NCCN 2021.V4版NSCLC指南发布后，6月15日，V5版指南对NSCLC诊疗规范再次进行了更新1。此次更新主要是基于5月份刚刚获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准的两个药物sotorasib（靶向KRAS G12C）和amivantamab（靶向EGFR ex20ins）。至此，KRAS基因检测首次跻身晚期NSCLC常规一线推荐，EGFR 外显子20 插入（ex20ins）突变 NSCLC也迎来了治疗方案。一起来领略下最新版本的更新要点吧。
KRAS成为晚期NSCLC一线常规检测推荐
KRAS是NSCLC中常见的致癌突变，在中国人群中发生率约为9.8%，其中29.5%为KRAS G12C突变，仅次于EGFR突变。此外，KRAS 基因突变与NSCLC对吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI靶向治疗药物的原发性耐药有关，也是肺癌患者生存的预后指标之一。此次NCCN指南更新，对于晚期初治非鳞NSCLC，新增了KRAS基因检测。由此可用药突变基因个数增加至8个，包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳跃和RET重排。
KRAS G12C药物——Sotorasib获指南推荐
KRAS G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌、3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS G12C突变（＜1%）。
一直以来，有效靶向KRAS信号传导都非常困难。主要是因为KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋，其它部分非常光滑，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋，因此，KRAS靶向疗法的研发在先前的几十年中遭遇了很大的挫折，鲜有突破进展。
直到2021年5月，FDA宣布加速批准KRAS G12C抑制剂——sotorasib（AMG-510）上市，这是全球首款针对KRAS的靶向药物。因此，本次指南更新也推荐sotorasib作为KRAS G12C突变的NSCLC患者系统治疗后进展患者的治疗方案。
此次获批基于一项名为CodeBreak 100的研究数据2。这是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床研究，旨在探索sotorasib后线治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。
从2019年8月至2020年2月，共计126例患者纳入研究，结果显示，在124例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为37.1%，其中完全缓解（CR）比例为3.2%，部分缓解（PR）比例为33.9%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位至缓解出现时间为1.4个月，缓解持续时间（DOR）为11.1个月，3个月、6个月、9个月的缓解持续率分别为90.5%、70.8%和57.3%。
患者中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，6个月和9个月的PFS率分别为52.2%和37.5%。中位总生存期（OS）为12.5个月。
全组有99.2%的患者出现全因、任何级别不良反应，其中3级、4级、5级不良反应发生率分别为42.1%、3.2%和15.9%，69.8%的不良反应考虑和治疗相关，22.2%的患者因不良反应导致治疗中断，7.1%的患者永久性终止治疗。
该研究显示，sotorasib后线治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，可带来持久的临床获益，没有新的安全性事件出现。
EGFR ex20ins纳入EGFR突变检测
目前，EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗得到了前所未有的改善，其中占据90%突变类型的EGFR 19 外显子缺失突变（19 Del）和 21 外显子 L858R点突变（L858R），对EGFR-TKI单药治疗有非常好的反应，因此这两种突变类型又被称为敏感突变。但是占据EGFR突变4%-12%的EGFR ex20ins不同于19Del和L858R，ex20ins结构多变、肿瘤突变负荷低，对EGFR TKIs和免疫药物普遍不敏感，预后较差，一直被认为是临床棘手的问题，同时也是新药研发的热门靶点。
此次指南更新的标记物检测中，将敏感的EGFR突变阳性，更改为EGFR突变阳性（19Del和L858R）以及EGFR ex20ins突变阳性。
EGFR ex20ins药物——Amivantamab获指南推荐
Amivantamab（JNJ-6372）是一种全人源化EGFR/MET双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性。2020世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示，在临床I期CHRYSALIS研究中3，共纳入81例含铂化疗耐药的EGFR ex20ins 突变NSCLC患者，中位既往治疗线数为 2 (1-7)。中位随访9.7个月， amivantamab的ORR为40%，DOR为11.1个月。32例获得缓解的患者中有15例（47%）在数据截止时仍在接受治疗，20例（63%）缓解持续时间≥6个月。81例患者的中位PFS为8.3个月，中位OS高达22.8个月，这在3线治疗中是非常不错的疗效，也是目前大样本研究中最长的OS数据。
Amivantamab 3级及以上治疗相关不良反应发生率为16%，治疗相关不良反应致治疗终止的比例为4%，治疗相关不良反应导致暂停用药的比例为21%，导致药物减量的比例为13%，无治疗相关致死病例。
基于如此优秀的疗效数据，2021年5月，FDA批准EGFR/MET 双抗amivantamab用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR ex20ins突变的转移性或手术不可切除的NSCLC成年患者。
此次指南更新也将amivantamab作为系统治疗（铂类化疗或免疫治疗）进展后患者的后续治疗选择（2A类）。