过去几十年，双特异性抗体（BsAbs）已被迅速开发用于血液系统恶性肿瘤的治疗。目前，BsAbs的生产技术有100多种，双特异性T细胞衔接器（BiTE）就是其中一种。基于BiTE技术生产的BsAbs可同时靶向CD3和肿瘤特异性抗原并促进T细胞的细胞毒性。自首个BiTE技术生产的BsAb贝林妥欧单抗（Blinatumomab）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，用于血液系统恶性肿瘤治疗的BsAbs研究进展迅速。
尽管已证明BsAbs在许多复发或难治性血液系统恶性肿瘤中有效，但仍有一部分血液系统恶性肿瘤对BsAbs无反应。为提高BsAbs的疗效，开发新的BsAbs成为专家研究热潮。近日，王欣教授团队发表的一篇综述讨论了BsAbs（表1）在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究现状。在上期内容中，我们整理了治疗“急性淋巴细胞白血病”、“急性髓系白血病”和“多发性骨髓瘤”的靶点及双特
异性抗体[治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总（一）]，本期继续
介绍治疗“非霍奇金淋巴瘤”、“霍奇金淋巴瘤”和“骨髓增生异常综合征”的靶点及双特异性抗体。
表1 用于治疗血液系统恶性肿瘤的双特异性抗体
非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括除霍奇金淋巴瘤以外的所有淋巴瘤。其中，侵袭性NHL和惰性NHL之间存在巨大差异。已证明，同时靶向NHL细胞和T细胞的BsAbs可以在靶细胞之间形成突触并诱导T细胞的细胞毒性。BsAbs的理想靶标包括CD19、CD20和CD47。靶向CD19/CD3的贝林妥欧单抗在NHL患者中的疗效已在贝林妥欧单抗部分阐述。下面仅介绍靶向CD20和CD47的BsAbs。
01 CD20/CD3
CD20是一种非糖基化的磷蛋白，它在B细胞上特异性表达，是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶标。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗已被广泛用于NHL的治疗。但是，部分患者对利妥昔单抗治疗无反应。抗CD20/CD3 BsAbs，如REGN1979、CD20-TCB、Mosunetuzumab，可以介导T细胞和CD20+肿瘤细胞之间的相互作用，是治疗复发/难治性（R/R） NHL的可行选择。
REGN1979
REGN1979是一种具有天然IgG样结构的抗CD20/CD3 BsAb，评估其在R/R B-NHL患者中疗效的I期临床试验显示，在5-27 mg剂量下，R/R 滤泡性淋巴瘤（1-3a级）患者的总体缓解率（ORR）达到100％，R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的ORR为40％。在接受REGN1979和REGN2810治疗的R/R DLBCL患者中，缓解率随REGN1979剂量的增加而提高。当剂量增加至80 mg时，缓解率为100％。但是，高剂量与高细胞因子释放综合征（CRS）发生率相关。
CD20-TCB
CD20-TCB（RG6026）是一种抗CD20/CD3 BsAb，具有两个CD20结合位点和一个CD3结合位点。这种独特的2：1 Crossmab结构可有效促进T细胞的功能。与其他BsAbs相比，CD20-TCB具有更长的半衰期和更高的效能。一项I期研究证明，当剂量达到300 µg或更高时，R/R NHL患者的ORR为38％。常见的药物不良反应包括中性粒细胞减少和CRS。为了提高CD20-TCB的安全性，研究人员正在评估CD20-TCB联用奥妥珠单抗（obinutuzumab）预处理的治疗方案。
Mosunetuzumab
Mosunetuzumab是具有全长人源化结构的抗CD20/CD3 BsAb。在纳入R/R NHL患者的I期研究中，Mosunetuzumab表现出令人鼓舞的疗效。惰性NHL患者和侵袭性NHL患者的ORR分别为64.1％和34.7％。
02 CD47
CD47在正常人细胞中广泛表达，但在NHL细胞中特异性高表达。CD47和信号调节蛋白α（SIRPα）之间的相互作用在NHL的进展中起着重要作用。CD47与SIRPα相互作用并向巨噬细胞发送“不要吃我”信号，从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。基于此，研究者开发了几种治疗策略来阻断CD47-SIRPα信号传导途径。这些药物包括TTI-621、HU5F9-G4、ALX-148和CC-90002。另外，还有研究者在小鼠模型中研究了靶向CD47/CD20的CD20-CD47SL治疗NHL的疗效。靶向CD47的BsAbs属于高速发展的领域，正在开发更多新型抗体。
霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤（HL）是一种B细胞淋巴样造血系统恶性肿瘤。HL的特征是CD30+ Reed-Sternberg细胞被免疫抑制性微环境包围，这是HL免疫疗法的主要障碍。已开发的靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）和两种免疫检查点抑制剂，纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），可显著改善R/R HL的预后。
另外，靶向CD30的BsAbs也有望用于HL的治疗。AFM13是一种双特异性NK细胞结合子，可特异性靶向CD30+ HL细胞和CD16A+ NK细胞，激活NK细胞并有效诱导肿瘤细胞凋亡。Achim Rothe等人已在一项I期试验中证明了AFM13在HL治疗中的安全性和耐受性。R/R HL患者中AFM13的ORR高达61.5％。更多AFM13治疗HL患者的研究正在进行中。
骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的高度异质性血液系统恶性肿瘤。它们的生物学和临床表现差异很大，但治疗选择有限，患者的存活率低，大约25％的高风险和极高风险的MDS在一年内发展为急性髓系白血病（AML）。因此，有必要开发新颖且有效的疗法来治疗MDS患者。
已经证明CD123在MDS患者的骨髓中过表达，表明CD123是MDS的理想生物学标志物和治疗靶点。几种靶向CD123的抗体，例如KHK2823和IMGN632，正在临床试验中（NCT02181699和NCT03386513）。靶向CD123和CD3的DART——MGD006，目前也在进行I期临床试验。
此外，有证据表明，MDS患者骨髓中CD33+细胞的比例增加，且正在开发靶向CD33的双特异性抗体。四价抗CD33/CD3 BsAbs——AMV564，已被证明可有效治疗MDS，相关的I期临床试验正在进行中。
结论
BsAbs通过特异性结合T细胞和肿瘤细胞，有效地促进T细胞的细胞毒性，在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的潜力，为复发/难治性患者提供了可行的治疗选择。开发具有更高亲和力、更大灵活性和更长半衰期的新型双特异性抗体，有望进一步改善血液系统恶性肿瘤患者的预后。
参考资料：Tian Z, Liu M, Zhang Y, Wang X. Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2021 May 3;14(1):75.