厄达替尼能否用于治疗套细胞淋巴瘤？

套细胞淋巴瘤 （MCL） 是一种罕见的基于 B 细胞的非霍奇金淋巴瘤，每年大约每 200,000 人中发生一例。这种疾病相当致命，中位生存期约为 4 年。

尽管许多先进的疗法，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（例如阿卡替尼、伊布替尼、匹托布替尼和泽布替尼）和嵌合抗原受体 T 细胞疗法（例如，brexucabtagene autoleucel）已被 FDA 批准用于治疗 MCL，但患者仍会经历疾病复发。因此，使用批准疗法的复发或难治性 MCL 患者构成了主要的临床需求，并且需要具有不同作用机制的新疗法。

如前所述，MCL 是一种侵袭性 B 细胞淋巴瘤。对于那些需要使用二线和三线治疗的患者，这些方案获得的反应很少是持久的。已经探索了对治疗耐药的可能途径的一种环境是肿瘤微环境。

为了确定 MCL 生长是否依赖于细胞接触，患者获得的 MCL 系在有或没有基质条件培养基的情况下培养。这些分析表明，当用骨髓基质条件培养基培养时，MCL细胞系、离体患者来源的异种移植物和小鼠MCL细胞系表现出显着的生长增加和对多柔比星或BTK抑制剂（如伊布替尼或阿卡替尼）治疗的反应降低。

当被问及他们发现MCL治疗耐药性潜在机制的方法时，Sehgal回答说：“我们使用了多种方法，包括综合全转录组分析、大量队列中的患者生存分析以及药理学靶向等。

进行了四种不同的转录组学分析：1）健康志愿者和MCL患者的比较;2）BTK抑制剂伊布替尼复发的MCL患者与初治MCL患者的比较;3）对伴有或不伴有骨髓受累的MCL患者的分析;4）先前鉴定的具有慢性伊布替尼耐药性的MCL细胞系。这些分析使研究人员能够鉴定出四个感兴趣的基因：FGFR1、ABRACL、IFI27和GEN。

对MCL患者的回顾性分析显示，FGFR1（p=0.001）和Ki67（p=0.0007）表达的患者的总生存期（OS）较差。FGFR1 对 OS 的影响似乎与 Ki67 的影响相加且独立，因为同时表达 Ki67 和 FGFR1 的患者的中位 OS 为 1.75 年，而表达 Ki67 的患者的中位 OS 为 6.4 年。

在涉及小鼠的敲低研究中进一步验证了 FGFR1 在 MCL 中的作用。这些研究表明，FGFR1的沉默降低了肿瘤负荷，并提高了基于MCL的小鼠异种移植模型的存活率。随后使用口服给药的泛FGFR激酶抑制剂erdafitinib进行体内研究，该抑制剂先前在临床前研究中显示出出色的抗肿瘤活性。在基于小鼠的异种移植模型中，用厄达替尼注射JeKo-1 MCL细胞和HS-5基质细胞的小鼠治疗增加了OS并减少了小鼠的肿瘤体积。使用不同MCL细胞系进行的其他体内研究表明，厄达替尼治疗显著限制了无进展生存期（p<0.001）和OS延长（p<0.001）。

这些数据表明，厄达替尼在基于小鼠的MCL模型中具有显著的活性，从而为MCL患者使用酪氨酸激酶抑制剂提供了临床机会。当被问及这种活动是否已经在人类中探索时，Sehgal指出，尚未进行临床研究。进一步的临床前研究正在进行中，以阐述MCL中发生的复杂信号转导机制。其中一个探索领域是 FGFR1 和 Ki67 表达对 MCL 患者的负面影响。此外，基质细胞对FGFR1表达的影响需要进一步阐明。