他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺改善携带 HRR 基因改变的 mCRPC 患者的一线治疗的 rPFS

在TALAPRO-2中，在具有同源重组修复（HRR）基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中进行的最大研究之一，在HRR缺陷联合人群中前瞻性定义、α对照的主要结局显示，与安慰剂加恩杂鲁胺作为一线治疗相比，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺导致进展或死亡风险降低了55%，具有临床意义和统计学意义。 这些结果建立在先前对所有来者队列中 HRR 缺陷肿瘤患者的亚组分析的基础上。尽管总生存期（OS）数据尚不成熟且未达到统计学意义，但中期数据支持这种组合。

其他关键的次要终点，包括PSA进展时间、化疗时间以及随后第一次抗肿瘤治疗的进展或死亡时间，都有利于他拉唑帕尼组。2023年12月4日，法国巴黎萨克雷大学（University of Paris-Saclay）古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy）研究所的Karim Fizazi教授、美国犹他州盐湖城犹他大学亨斯迈癌症研究所的Neeraj Agarwal教授和研究同事在《自然医学》（Nature Medicine）上发表了这一发现。

大约四分之一的晚期前列腺癌的DNA损伤反应基因发生改变，直接或间接参与HRR，包括BRCA1/BRCA2;这些可以使肿瘤对PARP抑制剂治疗敏感。PARP抑制作为单一疗法是晚期前列腺癌患者的既定标准治疗。

在 II 期 TALAPRO-1 研究中，每天 1 mg 的 PARP 抑制剂 talazoparib 单药治疗在经过大量预处理且具有 HRR 基因改变的 mCRPC 患者中显示出持久的抗肿瘤活性和良好的获益风险特征。临床前证据表明，雄激素受体（AR）与PARP之间存在相互作用，雄激素受体（AR）在很大程度上驱动前列腺癌细胞的生长，为它们的共同抑制提供了理论依据。

TALAPRO-2是一项多国III期研究，评估他拉唑帕尼联合AR抑制剂恩杂鲁胺作为mCRPC患者的一线治疗。在最初的、非随机的、开放标签的磨合研究中，患者被分为两个队列：未选择（队列 1，所有参与者队列，首先招募）用于直接或间接参与 HRR 的 DNA 损伤反应基因的改变，以及选择（队列 2）以确保招募 HRR 缺陷肿瘤患者。

前 805 名患者，其中 169 名有 HRR 基因改变，636 名没有 HRR 基因改变，作为队列 1 的全员入组。随后，又招募了 230 名被选中进行 HRR 基因改变的患者，以完成 HRR 缺陷联合人群的预定义入组，总共 399 人。所有患者均接受HRR基因改变前瞻性检测。

最近对 TALAPRO-2 患者人群进行的一项分析显示，与恩杂鲁胺作为标准治疗相比，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺的影像学无进展生存期 （rPFS） 显著改善，风险比 （HR） 为 0.63（95% 置信区间 [CI] 0.51-0.78;p < 0.0001）。在发表在《自然医学》上的最新文章中，研究小组报告了TALAPRO-2研究中两个队列的联合HRR缺陷人群的预先指定的α驱动独立分析的结果。

患者以 1：1 的比例随机分配至他拉唑帕尼或安慰剂组，加恩杂鲁胺组。主要终点rPFS达到分析时未达到中位数，而安慰剂组为13.8个月（HR 0.45,95%CI 0.33-0.61;p < 0.0001）。OS是一个关键的次要终点，数据尚不成熟，但有利于他拉唑帕尼（HR 0.69,95%CI 0.46-1.03;p = 0.07）。

对于BRCA1/BRCA2改变的患者，TALAPRO-2未富集，治疗组之间平衡良好。他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺可将 BRCA1/BRCA2 亚组的进展或死亡风险降低 80%，将非 BRCA1/BRCA2 亚组的进展或死亡风险降低 32%。

他拉唑帕尼组常见的不良事件是贫血、疲劳和中性粒细胞减少。他拉唑帕尼组最常见的≥3级不良事件为贫血（41%），中位发病时间为3.3个月，需要根据方案调整他拉唑帕尼的剂量;他拉唑帕尼组中36%的患者接受了浓缩红细胞输注。然而，他拉唑帕尼组中只有4%的患者因贫血而停用他拉唑帕尼。

在对他拉唑帕尼组和安慰剂组进行中位安全性随访 15.4 个月和 12.9 个月后，未报告骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病病例。他拉唑帕尼组7例患者和安慰剂组2例患者报告了静脉栓塞和血栓形成事件。他拉唑帕尼组肺栓塞4例，安慰剂组2例。没有与治疗相关的死亡。

作者评论说，这项研究的主要局限性是由于mCRPC患者的治疗环境迅速变化。然而，TALAPRO-2 研究结果支持使用他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺作为携带肿瘤 HRR 基因改变的 mCRPC 患者的潜在一线治疗选择。