FRESCO-2研究显示：呋喹替尼对晚期结直肠癌具有显著疗效

口服抗癌药呋喹替尼在晚期结直肠癌（mCRC）患者中显示出显著疗效，取得了国际性的三期FRESCO-2研究的主要和关键次要终点。在经过多次治疗且晚期的mCRC患者中，使用呋喹替尼与安慰剂相比，患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均有显著改善，其中死亡风险降低了34%，疾病进展或死亡风险降低了68%。

使用呋喹替尼的患者在6个月的PFS率为24%，而安慰剂组仅为1%。而且，使用呋喹替尼的疾病控制率（DCR）达到了56%。呋喹替尼在这些经过大量治疗的患者中耐受性良好。这项研究的结果由美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠医学肿瘤科的Arvind Dasari博士和他的同事于2023年6月15日发表在《柳叶刀》杂志上。

呋喹替尼是一种高选择性、高效的口服酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制与肿瘤生长和转移相关的血管生成的关键调节因子VEGFR1-3。作者在背景介绍中解释说，在FRESCO三期研究中，使用呋喹替尼治疗mCRC患者在OS和PFS方面显著改善，比安慰剂组效果更好，因此在2018年获得了中国的批准。然而，在FRESCO研究进行时，中国尚未将VEGF抑制剂或EGFR抑制剂纳入常规治疗标准，瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶也尚未获批。

在美国进行的一项正在进行的呋喹替尼的I/Ib扩展队列研究中，包括先前接受过曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼治疗和未接受过这两种药物治疗的mCRC患者，初步显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效和安全性，进一步支持了在mCRC难治人群中研究呋喹替尼的可行性。

国际性、随机、双盲、安慰剂对照的FRESCO-2三期研究在14个国家的124家医院和癌症中心中评估了呋喹替尼的疗效和安全性。研究对象为年龄18岁或以上（日本为≥20岁）的患有组织学或细胞学证实的转移性结直肠腺癌的患者，他们已接受所有当前标准批准的细胞毒性和靶向治疗，并在曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼治疗方面出现进展或不耐受，或两者兼有。

符合条件的患者以2比1随机分配，口服呋喹替尼5毫克胶囊或与之匹配的安慰剂，每天一次，每28天为一个周期，在最佳支持性治疗的基础上进行治疗，研究的主要终点是OS，即从随机分组到任何原因导致的死亡的时间。当大约出现预期OS事件的三分之一时，进行了一次非约束性的无效性分析。最终分析在发生480例OS事件后进行。

从2020年8月12日至2021年12月2日，共有934名患者接受了资格评估，691名患者入组，其中461名被随机分配接受呋喹替尼治疗，230名接受安慰剂治疗。患者平均接受了4线治疗，其中502名患者（73%）接受了3线以上的治疗。

呋喹替尼组的中位OS为7.4个月，安慰剂组为4.8个月（风险比[HR] 0.66，95% CI 0.55-0.80；p < 0.0001）。OS的Kaplan-Meier曲线显示，呋喹替尼组的生存率早期就明显优于安慰剂组，并在整个研究期间保持优势。呋喹替尼组的中位PFS为3.7个月，安慰剂组为1.8个月（HR 0.32，95% CI 0.27-0.39；p < 0.0001）。

对OS和PFS的亚组分析结果与意向治疗人群中观察到的效益一致，几乎所有预先确定的亚组都显示出了益处，包括根据随机分组分层因素的曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼的前期治疗、RAS突变状态和转移性疾病持续时间。此外，不论之前接受过多少次转移性疾病的治疗，OS和PFS的益处也是一致的。

呋喹替尼组中有7名患者（2%）的病情有调查员评定的客观反应，而安慰剂组没有（调整差异2%，95% CI 0.4-2.7；p = 0.059）。未观察到完全缓解。呋喹替尼组的中位反应持续时间（DoR）为10.7个月，最长的持续时间超过16.9个月。呋喹替尼组的疾病控制率（DCR）为56%，而安慰剂组为16%（调整差异39%，95% CI 32.8-46.0；p < 0.0001）。

接受呋喹替尼治疗的456名患者中有286名（63%）发生3级或更严重的不良事件，而接受安慰剂治疗的230名患者中有116名（50%）。呋喹替尼组中最常见的3级或更严重不良事件包括高血压（14%）、虚弱（8%）和手足综合征（6%）。呋喹替尼组发生了一例与治疗相关的死亡，为肠穿孔，安慰剂组发生了一例心脏骤停。

FRESCO-2研究结果表明，在之前接受过曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼或两者治疗的患者中，口服VEGFR抑制剂呋喹替尼具有疗效。呋喹替尼与安慰剂相比，明显减少了死亡风险和疾病进展或死亡风险，这表明抑制VEGF途径仍然是治疗转移性结直肠癌的有效策略，即使在后期治疗中，以及对先前接受过抗血管生成药物的患者也是如此。FRESCO-2的研究结果表明，呋喹替尼在重度预治疗的转移性结直肠癌患者中具有良好的疗效和耐受性。通过对生活质量评估的分析，将更清楚地了解呋喹替尼的效益程度。

在附带的评论中，意大利那不勒斯卡姆帕尼亚卢易吉·范维特利大学医学院肿瘤学教授Alfredo Falcone表示，FRESCO-2研究结果为患有难治性转移性结直肠癌的患者提供了一个新的治疗选择，这对于这些患者来说具有重要意义。他还指出，虽然呋喹替尼治疗可能会带来一些不良事件，但这些风险是可以接受的，因为它提供了显著的生存益处。

总的来说，呋喹替尼在晚期结直肠癌患者中显示出显著的生存期和无进展生存期的改善，并且耐受性良好。这项研究的结果为转移性结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择，为改善患者的生存和疾病控制提供了希望。

呋喹替尼于2018年9月获中国国家药品监督管理局批准在中国销售，并于2018年11月下旬以商品名爱优特®商业上市。其于2020年1月获纳入《中国国家医保药品目录》。爱优特®适用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的患者。